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琥珀酸美托洛尔缓释片的研究

作　者: 周君龙
导　师: 刘美凤；杜松
学　校: 华南理工大学
专　业: 化学工程
关键词: 琥珀酸美托洛尔亲水凝胶骨架缓释片包衣骨架缓释片
分类号: TQ461
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

美托洛尔是上世纪70年代开发的心脏选择性β1受体阻断剂,用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗塞、肥厚性心肌病等疾病,是目前临床常用药物。市场上流通的主要是酒石酸美托洛尔缓释片和琥珀酸美托洛尔缓释片,而琥珀酸美托洛尔的溶解度较低而成为缓释片研究热点。本文以琥珀酸美托洛尔(Metoprolol Succinate,简称MS)作为模型药物,结合粉末直接压片法制备凝胶骨架缓释片及包衣骨架片片芯来制备包衣骨架缓释片。首先,本文建立了紫外分光光度法测定琥珀酸美托洛尔缓释片含量及其体外释放度,考察了MS与羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC)等辅料混合的流动性。结果表明,建立的紫外分光光度法准确、简便,可以应用于缓释片含量及体外释放度的测定;流动性考察结果表明,该混合粉末流动性良好,可以进行粉末直接压片。其次,本文以0~20小时的体外释放度作为评价标准,分别考察了HPMC粘度和用量、阻滞剂乙基纤维素(EC)的规格和用量、羧甲基纤维素钠粘度和用量、填充剂种类、制备方法、片剂硬度、释放介质等因素对凝胶骨架缓释片药物释放的影响,结果表明,MS释放速度随着HPMC、CMC用量的增加而明显的减缓,EC的加入不能明显的减缓药物的释放,HPMC和CMC粘度、填充剂种类、片剂硬度、制备方法对药物的释放没有显著影响,释放介质对药物释放影响显著。另外,考察了包衣增重、致孔剂用量、素片(片芯)硬度、沉降篮的加入、释放介质等因素对包衣骨架缓释片药物释放的影响,结果表明,包衣增重、致孔剂用量对药物释放具有显著的影响,而素片(片芯)硬度、沉降篮的加入、释放介质对药物释放没有显著影响。在单因素考察的基础上,以L9(34)正交试验优化上述两种处方,得到24小时缓释效果的凝胶骨架缓释片和包衣骨架缓释片。凝胶骨架缓释片的体外释药曲线表明本品具有良好的缓释作用,且符合Higuchi方程和Peppas方程,这表明该凝胶骨架缓释片体外释药过程是骨架溶蚀和药物扩散协同作用的结果,Peppas修正式考察结果表明,最佳处方工艺制备的凝胶骨架缓释片体外释药是一个以扩散释药为主的,扩散比例逐渐减小、溶蚀比例逐渐增多的过程;包衣骨架缓释片体外释药动力学研究表明,药物释放前段时间(0~4小时)药物释放曲线较好的符合零级释药过程,符合Fick扩散规律,后段时间(6~20小时)药物释放过程是扩散与溶蚀机理协同作用的结果,通过对包衣骨架缓释片进一步稳定性研究发现,强光对此缓释片影响不显著,高湿、高温有一定的影响,保存应注意温度和湿度。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-11
第一章绪论  11-19
  1.1 高血压简介  11-12
    1.1.1 高血压概述  11
    1.1.2 高血压分类  11
    1.1.3 抗高血压药物  11-12
  1.2 琥珀酸美托洛尔简述  12
  1.3 缓控释制剂概述  12-17
    1.3.1 缓控释制剂研究的特点  12-13
    1.3.2 缓控释制剂的研究现状  13
    1.3.3 缓控释制剂的释药系统  13-15
    1.3.4 缓控释制剂的制剂技术  15-17
  1.4 本论文研究的目的、意义及主要内容  17-19
    1.4.1 本论文研究的目的、意义  17-18
    1.4.2 研究的主要内容  18-19
第二章分析方法的建立和制备方法可行性研究  19-28
  2.1 实验仪器与材料  19
    2.1.1 实验材料  19
    2.1.2 实验仪器  19
  2.2 体外分析方法的建立  19-25
    2.2.1 溶出介质制备  19-20
    2.2.2 对照品溶液和空白溶液的制备  20
    2.2.3 吸收波长的测定  20-21
    2.2.4 标准曲线的制备  21
    2.2.5 溶液稳定性考察  21-22
    2.2.6 溶液精密度考察  22-23
    2.2.7 回收率实验  23-25
  2.3 含量测定  25
  2.4 释放度的测定方法  25-26
  2.5 粉体流动性考察  26-27
    2.5.1 包衣骨架缓释片的粉体流动性考察  26
    2.5.2 凝胶骨架缓释片粉体流动性考察  26-27
  2.6 结论  27-28
第三章琥珀酸美托洛尔亲水凝胶骨架缓释片的处方设计及释药机理解析  28-47
  3.1 实验仪器与材料  28-29
    3.1.1 实验仪器  28
    3.1.2 实验材料  28-29
  3.2 凝胶骨架缓释片的制备工艺  29
    3.2.1 粉末直接压片法制备缓释片工艺  29
    3.2.2 湿法制粒  29
  3.3 单因素考察  29-37
    3.3.1 释药曲线评价指标  29-30
    3.3.2 HPMC 规格对药物释放的影响  30
    3.3.3 HPMC 用量对药物释放的影响  30-31
    3.3.4 乙基纤维素（EC）规格对药物释放的影响  31-32
    3.3.5 EC 用量对药物释放的影响  32-33
    3.3.6 CMC 粘度对药物释放的影响  33-34
    3.3.7 CMC 用量对药物释放的影响  34
    3.3.8 填充剂类型的影响  34-35
    3.3.9 片剂硬度的影响  35-36
    3.3.10 制备方法的影响  36
    3.3.11 释放介质的影响  36-37
  3.4 缓释片处方的优化及筛选  37-39
    3.4.1 正交实验设计  37-39
    3.4.2 正交试验结果  39
  3.5 缓释片质量考察  39-42
    3.5.1 凝胶骨架缓释片含量测定  39-40
    3.5.2 批内释放均一性实验  40-41
    3.5.3 批间工艺重现性考察  41-42
  3.6 模型拟合与释药机理分析  42-45
    3.6.1 亲水凝胶骨架缓释片释药机理  42
    3.6.2 释药模型拟合  42-43
    3.6.3 释药机理解析  43
    3.6.4 CMC 加入量对药物释放机理的影响  43-44
    3.6.5 溶出介质pH 对药物释放机理的影响  44
    3.6.6 释药机制的定量分析  44-45
  3.7 结论  45-47
第四章琥珀酸美托洛尔包衣骨架缓释片的处方设计及释药机理解析  47-64
  4.1 实验仪器与材料  47-48
    4.1.1 实验仪器  47
    4.1.2 实验材料  47-48
  4.2 膜控缓释片的制备  48
    4.2.1 缓释素片的制备  48
    4.2.2 包衣  48
  4.3 单因素考察  48-52
    4.3.1 片剂硬度对药物释放的影响  48-49
    4.3.2 致孔剂含量对药物释放的影响  49-50
    4.3.3 包衣增重对药物释放的影响  50
    4.3.4 溶出介质对药物释放的影响  50-51
    4.3.5 沉降篮的加入与否对药物释放的影响  51-52
  4.4 膜控缓释片处方优化  52-54
    4.4.1 正交试验设计  52-53
    4.4.2 正交试验结果  53-54
  4.5 缓释片质量考察  54-57
    4.5.1 含量测定  54-55
    4.5.2 最佳自制缓释片效果验证  55-56
    4.5.3 批内释放均一性实验  56
    4.5.4 批间工艺重现性考察  56-57
  4.6 缓释片稳定性初步检查  57-60
    4.6.1 高温对药物释放的影响  57-58
    4.6.2 高湿度（相对湿度92.5%）对药物释放的影响  58-59
    4.6.3 强光对药物释放的影响  59-60
  4.7 模型拟合与释药机理分析  60-62
    4.7.1 模型拟合  60-62
    4.7.2 后期释药机理解析  62
  4.8 结论  62-64
第五章结论与展望  64-66
  5.1 实验总结  64-65
  5.2 展望  65-66
参考文献  66-70
攻读硕士学位期间取得的研究成果  70-71
致谢  71-72
附表  72

琥珀酸美托洛尔缓释片的研究

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