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醛糖还原酶抑制剂法地司他的合成工艺研究

作　者: 李艳艳
导　师: 宋宏锐
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 醛糖还原酶抑制剂合成工艺研究法地司他索比尼尔
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

本论文是关于醛糖还原酶抑制剂(2S，4S)-6-氟-2，3-二氢-2’，5’-二氧代螺[4H-1-苯并吡喃-4，4’-咪唑烷基]-2-甲酰胺(法地司他)的合成及其工艺研究。据报道糖尿病性白内障是由于晶状体中山梨醇水平的升高而引起细胞内高渗性造成的。醛糖还原酶可以把葡萄糖转化为山梨醇，而且它还是山梨醇代谢途径的限速酶。山梨醇的聚集已经成为了糖尿病并发症的原因。大多数醛糖还原酶抑制剂都可以用于治疗糖尿病性白内障和神经性病变的个体症状。索比尼尔是第一个进入大规模临床实验的药物，并在治疗糖尿病性神经痛中发挥重要作用。起初，人们在研究索比尼尔((4S)-6-氟-2，3-二氢螺[4H-1-苯并吡喃-4，4’-咪唑烷基]-2’，5’-二酮)的构效关系时发现，在它的2位连接亲电性基团的化合物可以增加抑制醛糖还原酶活性。并且发现(2S，4S)异构体是比其他立体异构体更强的醛糖还原酶抑制剂。在这些化合物中，法地司他在体内、外均显示出最强的抑制醛糖还原酶的活性，而且没有明显的副作用。因此，我们对其合成工艺进行研究。以对氟苯甲醚作为起始原料，经过傅克酰基化、环合、亲核取代、氨化、水解、亲核加成、酯化、氨解而得到目标化合物法地司他。各步得到的产物经红外、质谱、核磁氢谱和旋光进行结构鉴定。

全文目录

摘要  8-9
Abstract  9-10
第1章前言  10-17
  1.1 磺酰脲类口服降糖药  10-11
  1.2 双胍类口服降糖药  11-12
  1.3 辅助类型口服降糖药  12
  1.4 醛糖还原酶抑制剂(ARI)  12-17
第2章目标化合物合成路线的选择  17-22
  2.1 文献报道的合成路线  17-19
  2.2 目标化合物合成路线的选择  19-22
第3章目标化合物合成工艺研究  22-31
  3.1 化合物(1)的反应条件的考察  22-23
  3.2 化合物(2)的合成路线的考察  23-26
  3.3 化合物(3)的合成路线的考察  26-27
  3.4 化合物(4)的反应条件的考察  27-28
  3.5 化合物(5)的反应条件的考察  28-29
  3.6 目标化合物(7)的合成路线考察  29-31
第4章实验部分  31-35
  4.1 (E)-4-(5-氟-2-羟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸的制备  31
  4.2 (±)-6-氟-2,3-二氢-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备  31-32
  4.3 (2S)-(+)-6-氟-2,3-二氢-4-氧代-N-((S)-1-苯乙基)-1-苯并吡喃-2-甲酰胺的制备  32
  4.4 (2S)-(+)-6-氟-2,3-二氢-4-氧代-I-苯并吡喃-2-羧酸的制备  32-33
  4.5 (2S,4S)-(+)-6-氟-2,3-二氢-2'5'-二氧代螺[4H-I-苯并吡喃-4,4'-咪唑烷基]-2-羧酸的制备  33
  4.6 (2S,4S)-(+)-6-氟-2,3-二氢-2'5'-二氧代螺[4H-I-苯并吡喃-4,4'-咪唑烷基]-2-羧酸正丙醇酯的制备  33-34
  4.7 (2S,4S)-(+)-6-氟-2,3-二氢-2'5'-二氧代螺[4H-I-苯并吡喃-4,4'-咪唑烷基]-2-甲酰胺的制备  34
  3.8 总收率的计算  34-35
第5章结论  35-36
参考文献  36-40
硕士在读期间发表文章  40-41
致谢  41-42
谱图  42-53

醛糖还原酶抑制剂法地司他的合成工艺研究

内容摘要

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