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基于化学—生物特征图谱的清开灵注射液质量可控性初步研究

作　者: 武彦舒
导　师: 杜晓曦；肖小河；王建
学　校: 成都中医药大学
专　业: 中药学
关键词: 清开灵注射液不良反应一致性稳定性化学特征图谱多组分含量测定生物热活性特征图谱
分类号: R286.0
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
下　载: 37次
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内容摘要

中药注射剂疗效确切,临床应用广泛,但是频频发生的不良反应为其发展蒙上了一层阴影,已引起业内人士的高度关注和深入思考。因此,如何减少不良反应,已成为系关中药注射剂前途的关键。当前中药注射剂质量控制主要采用化学分析的手段,然而中药“化学质量”的稳定不等于其“生物质量”的稳定。在深入剖析引发中药注射剂不良反应原因的基础上,本文提出从质量一致性稳定性出发,探索建立基于化学-生物特征图谱关联分析的清开灵注射液质量可控性研究方法,以期为中药注射剂的临床安全有效使用提供技术保障。本文从质量一致性稳定性的角度入手,通过背景信息调研,选取清开灵注射液为模式药,收集不同厂家、不同批次样品,并自制了特殊样品(过期、未灭菌、高温加速、光照加速、变质样品),采用HPLC-DAD-ELSD联用法建立了化学特征图谱、化学含量测定方法,采用微量量热法建立了其生物热活性特征图谱,并进行定性、定量分析,试图寻找引起清开灵注射液质量波动的因素。本文主要研究结果如下：1 HPLC特征图谱分析及10种药效(相关)成分的含量测定采用高效液相色谱法建立了清开灵注射液的化学特征图谱,相似度分析结果显示：各厂家正常样品的相似度为0.845-1.000；特殊样品相似度为0.705-0.996；未灭菌样品、过期样品及部分加速样品与正常样品的相似度较高(0.821-0.936),未能显著区分。采用HPLC-DAD-ELSD联用分别建立了最优波长法(255 nm)、多波长法(各成分最大吸收波长处测定)同时测定清开灵注射液中10种药效(相关)成分含量的方法。经相关性分析,两种方法含量测定结果具有较好的一致性(r>0.96),提示：采用单波长(255 nm)法即可简捷准确测定清开灵注射液中药效成分含量。含量测定结果显示不同厂家以及同厂家不同批次清开灵注射液正常样品间有一定的差异,部分成分含量差异较大(RSD：1.95%-60.77%)；未灭菌样品和过期样品所测成分未发生明显变化。2清开灵注射液的生物热活性特征图谱的建立采用微量量热法建立了清开灵注射液的生物热活性特征图谱,利用夹角余弦法进行了相似度评价,确认了3个共有峰和1个非共有峰,通过非共有峰即可非常直观的区分北京中医药大学制药厂(BZY)和其他两个厂家的清开灵注射液。相似度评价结果显示：与标准生物热活性特征图谱相比,正常样品相似度S>0.749,加速样品和过期样品的相似度S为0.596-0.702,未灭菌样品和变质样品的相似度S为0.316-0.452,初定清开灵注射液正常样品和标准生物热活性特征图谱相比,相似度不得低于0.720。筛选了金黄色葡萄球菌作为模式生物体,通过线性关系考察,提取了6个基本生物热活性参数(T1、T2、P1、P2、K、Q2),采用主成分分析提取了两个主要热活性参数K和P,可较大程度(90.30%)表征清开灵注射液的内在抑菌活性。以生物热活性特征图谱相似度S、主要热活性参数(K、P)为指标进行聚类分析,可较好的区分正常样品和特殊样品。3化学-生物热活性特征图谱用于中药注射剂(清开灵)质量控制的初步探索分别对化学指标、生物热活性特征图谱参数、化学-生物热活性特征图谱综合指标进行聚类分析,结果综合指标聚类分析对不同厂家清开灵注射液正常样品的区分能力显著提高；三种方法对特殊样品的误判率依次降低,分别为31.2%、18.7%、9.0%,提示：化学-生物热活性特征图谱综合分析提高了对特殊样品的识别能力。同时,化学分析具有快捷、灵敏、准确等特点,而生物热活性检测则能够体现中药作用的整体性特点,与活性相关,二者关联并用,优势互补,从“化学质量”和“生物质量”两个方面共同把关清开灵注射液质量的一致性与稳定性,是值得推广的中药及其复方质量控制新方法。

全文目录

摘要  3-5
ABSTRACT  5-10
第一章绪论  10-25
  第一节中药注射剂概况  10-14
    1 中药注射剂的临床应用及现状  10-12
    2 中药注射剂不良反应概况  12-14
  第二节中药注射剂的质量控制现状及出路  14-17
    1 目前中药注射剂质量控制的现状及存在的问题  14-15
    2 不同的声音  15
    3 我们的解决之道  15-16
    4 中药注射剂质量控制趋势/政策导向  16-17
  第三节本课题的总体研究思路  17-25
    1 研究目标及意义  17-18
    2 选清开灵注射液为模式药的依据与意义  18
    3 研究方案与技术路线  18-20
    4 研究对象清开灵注射液简要概述  20-25
第二章样品的采集制备  25-27
  第一节清开灵注射液背景信息调研  25
  第二节清开灵注射液样品的采集制备  25-27
    1 清开灵注射液合格样品的采集  25
    2 清开灵注射液特殊样品的采集制备  25-27
第三章清开灵注射液制剂通则检查与安全性试验  27-32
  第一节清开灵注射液制剂通则检查  27-30
  第二节清开灵注射液安全性试验  30-32
第四章清开灵注射液的化学分析  32-57
  第一节 HPLC特征图谱分析  32-43
    1 色谱条件的优化  32-34
    2 方法学考察  34
    3 样品分析  34-43
  第二节多组分含量测定  43-55
    1 最优波长法同时测定清开灵注射液中的10种药效(相关)成分  43-49
    2 多波长法同时测定清开灵注射液中10种药效(相关)成分  49-54
    3 两种含量测定方法的比较分析  54-55
  第三节本章小结与讨论  55-57
    1 DAD检测器与ELSD检测器对比分析  55
    2 清开灵注射液特征图谱与其内在质量关联性分析  55-56
    3 清开灵注射液成分含量测定结果与其内在质量关联性分析  56-57
第五章清开灵注射液的生物热活性谱研究  57-79
  第一节中药生物活性检测方法的选择  57-58
    1 生物活性检测方法的选择原则和依据  57-58
    2 清开灵注射液生物活性检测方法的选择  58
  第二节生物热活性检测概述  58-61
  第三节生物热活性检测条件优化及方法学考察  61-66
  第四节清开灵注射液样品的生物热活性评价  66-79
    1 不同厂家清开灵注射液正常样品分析  66-69
    2 同一厂家不同样品分析  69-74
    3 清开灵注射液样品生物热活性特征图谱初步研究  74-77
    4 小结与讨论  77-79
第六章综合分析  79-88
  第一节关联分析  79-83
    1 生物热活性特征图谱-HPLC特征图谱关联分析  79-81
    2 生物热活性特征图谱-化学成分含量关联分析  81-83
  第二节各检测方法对比分析  83-88
    1 化学指标聚类分析  83-84
    2 生物热活性特征图谱聚类分析  84-85
    3 化学-生物热活性特征图谱综合聚类分析  85-88
第七章结语与展望  88-90
  1 本文主要研究结果和结论  88
  2 问题与建议  88-90
参考文献  90-93
致谢  93-94
在读期间公开发表的学术论文、专著及科研成果  94-95
在校期间参加课题研究情况  95

基于化学—生物特征图谱的清开灵注射液质量可控性初步研究

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