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末端烯键长链手性α-氨基酸衍生物的合成研究

作　者: 缪伟
导　师: 黄克瀛
学　校: 中南林业科技大学
专　业: 林产化工
关键词: 末端烯键 长链 手性α-氨基酸 焦谷氨酸 丝氨酸 缬氨酸 合成
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要


末端烯键长链手性α-氨基酸衍生物常被用来作为药物分子设计的活性片段或药物合成中的重要中间体，如抗HCV新药BILN2061的一关键片段即为总碳数为9的末端烯键长链α-氨基酸。传统合成此类氨基酸多采用不对称氢化或引入Evans辅基或其它手性辅基等方法来合成，这些方法通常存在合成路线过长或成本过高的缺陷。本课题研究了由手性缬氨酸制备手性氨基酸中间体，然后间接得到手性α-氨基酸的方法，合成了总碳数为8的末端烯键长链手性α-氨基酸衍生物MWTM4，但光学纯度不能达到要求，说明此方法在对本课题所研究底物合成的立体选择性方面存在缺陷。本文改进了由手性丝氨酸合成手性α-氨基酸衍生物的方法，对关键中间体吖丙啶环的三种合成方案作了比较实验，找到了最优方案；开环步骤，改进了原始工艺条件，使反应能取得高收率；氧化步骤，原始氧化剂不适合本研究所试验底物，替换以新的氧化剂PDC和TCCA，反应获得了高收率。用新工艺顺利合成出了总碳数为5、6、8的末端烯键长链手性α-氨基酸衍生物MWTM1、MWTM2、MWTM4。本课题发展了一种新的合成方法，该方法以手性焦谷氨酸为原料，用末端烯键的长链溴代物的格氏试剂打开焦谷氨酸的环，得到5位含羰基的末端烯键长链手性α-氨基酸，然后试用各种还原剂将羰基脱去，最后证明由TsNHNH2和NaBH（Ac）3一锅法脱羰基效果最好。该方法中的手性焦谷氨酸原料是由自然界中最便宜的手性氨基酸L-或D-谷氨酸经过简单转化而来。该合成路线简洁，成本低，收率高，可实现放大生产。用此法成功合成了BILN2061的长链氨基酸关键片段MWTM5。同时对不同链长的此类长链氨基酸进行了平行实验，合成了总碳数为11、12、13、15、16的同类氨基酸MWTM7、MWTM8、MWTM9、MWTM11、MWTM12和总碳数为7、8、10、11、12、13、15、16的此类氨基酸的酮中间体MWIM11、MWIM12、MWIM8、MWIM13、MWIM14、MWIM15、MWIM16、MWIM17。但当总碳数为7和8时，羰基还原后得到的是末端双键发生重排的副产物；总碳数为10时，羰基还原后得到的是长链部分自身环合的副产物。尝试了几种新的还原方法，仍未成功。

全文目录


摘要  4-5
Abstract  5-9
1 绪言  9-26
  1.1 氨基酸衍生物的药物市场需求及动态  9-10
    1.1.1 氨基酸衍生物向药用中间体的转变  9
    1.1.2 氨基酸衍生物成为合成活性药物的重要原料  9-10
  1.2 本课题研究的背景  10-12
    1.2.1 丙型肝炎对人类的危害及现状  10
    1.2.2 丙型肝炎的治疗手段及新药BILN2061的特殊治疗效果  10-11
    1.2.3 BILN2061合成研究的社会经济价值  11-12
  1.3 本课题研究的目的和意义  12-14
    1.3.1 BILN2061的合成工艺改进与创新  12-13
    1.3.2 末端烯键的长链手性α-氨基酸衍生物的合成改进需求  13-14
  1.4 α-氨基酸衍生物的合成方法和水平  14-26
    1.4.1 非手性α-氨基酸的合成  14-19
    1.4.2 α-氨基酸的不对称合成  19-22
    1.4.3 末端烯键长链手性α-氨基酸衍生物的合成  22-26
2 本课题研究的内容  26-28
3 由手性缬氨酸合成末端烯键长链手性α-氨基酸衍生物  28-36
  3.1 合成策略  28-29
    3.1.1 吡嗪衍生物的合成  28
    3.1.2 由吡嗪衍生物合成末端烯键长链手性α-氨基酸衍生物  28-29
  3.2 合成路线  29
  3.3 实验部分  29-33
    3.3.1 实验试剂及药品  29-30
    3.3.2 实验仪器  30
    3.3.3 实验步骤  30-33
  3.4 结果与讨论  33-35
    3.4.1 化合物1的合成  33
    3.4.2 化合物2的合成  33
    3.4.3 化合物3的合成  33-34
    3.4.4 化合物5的合成  34
    3.4.5 化合物11的合成  34-35
  3.5 小结  35-36
4 由手性丝氨酸合成末端烯键长链手性α-氨基酸衍生物  36-50
  4.1 合成策略  36-39
    4.1.1 吖丙啶环的合成  36-38
    4.1.2 由吖丙啶中间体合成末端烯键长链手性α-氨基酸  38-39
  4.2 合成路线  39
  4.3 实验部分  39-44
    4.3.1 实验试剂及药品  39-40
    4.3.2 实验仪器  40
    4.3.3 实验步骤  40-44
    4.3.4 合成其它目标分子  44
  4.4 结果与讨论  44-49
    4.4.1 吖丙啶中间体6的合成  44-46
    4.4.2 化合物7的合成  46-47
    4.4.3 化合物8的合成  47-48
    4.4.4 化合物9的合成  48-49
  4.5 小结  49-50
5 由手性焦谷氨酸合成末端烯键长链手性α-氨基酸衍生物  50-64
  5.1 合成策略  50-51
  5.2 合成路线  51
  5.3 试验部分  51-54
    5.3.1 实验试剂及药品  51
    5.3.2 实验仪器  51-52
    5.3.3 实验步骤  52-54
    5.3.4 其它目标分子  54
  5.4 结果与讨论  54-63
    5.4.1 化合物4的合成  54-57
    5.4.2 化合物5的合成  57-62
    5.4.3 化合物6的合成  62-63
  5.5 小结  63-64
结论  64-66
参考文献  66-74
附录 典型化合物的~HNMR谱图  74-92
致谢  92

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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