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尼莫地平对AD大鼠模型脑组织NO、AchE的影响

作　者: 高路
导　师: 胡为民
学　校: 山西医科大学
专　业: 神经病学
关键词: 阿尔茨海默病尼莫地平一氧化氮乙酰胆碱酯酶
分类号: R749.16
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

目的：尼莫地平(Nimodipine, NIM),化学名2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙基-(1-甲乙基)酯,是1,4-二氢吡啶类钙通道拮抗剂,NIM特点易透过血脑屏障。大脑皮质、海马、丘脑等结构,含有高密度的二氢吡啶结合部位,所以NIM可能对阿尔茨海默病(Alzheimer disease AD)的治疗作用更优于其他类钙拮抗剂。NIM能有效防止细胞内“钙超载”造成的病理状态和损害。动物实验证明它能增加动物的探究行为,改善学习记忆功能。临床试验证明可改善病人的记忆、认知和语言表达能力,运动失调、走路障碍和行为举止异常有所减轻,情绪状况和睡眠情况也有改善。1994年Khachaturian提出的AD的钙稳态学说,认为细胞钙离子(Ca2+)浓度的持续升高会导致神经细胞损伤和凋亡。细胞培养和动物实验证明Ca2+稳态失衡与AD病理特点有关。其中,高Ca2+可活化氧化氮合酶,产生一氧化氮(nitric oxide NO),NO作为一种自由基参与了AD脑细胞死亡过程。实验证明海马内NO的表达和学习记忆密切相关。在血管性痴呆(VaD)时脑脊液中NO浓度与痴呆程度呈正相关。由于NO在中枢神经系统参与多种病理和生理作用,并且与Ca2+升高形成恶性循环,即Ca2+升高加重自由基的生成,自由基的生成又加重了Ca2+的堆积。故有效控制这一恶性循环为治疗AD提供了一个思路。临床还发现AD患者出现胆碱能神经功能缺乏的症状,并且在实验室用损毁胆碱能神经的办法可以成功制作AD模型,由此判断中枢胆碱能神经系统在学习记忆过程中起着非常重要的作用,也证明胆碱能神经元的退化是造成AD的重要病理因素。因此目前老年痴呆的治疗中应用最多的也是胆碱能药物。由于Ca2+在神经生理和神经信息传递方面发挥着重要的作用,故重建Ca2+稳态可能有助于中枢胆碱能神经的恢复。本实验旨在应用AD大鼠模型,通过观察各组实验大鼠脑组织NO、AchE含量的差异,及Morris迷宫实验的比较,以探讨NIM治疗AD的有效性及重建Ca2+稳态后NO、AchE含量的变化,由此推断NIM使Ca2+平衡恢复后,进一步的作用与NO、AchE含量的相关性。方法：随机取健康Wistar唯性大鼠40只,在分组前进行迷宫训练,然后随机选取30只大鼠进行脑穿刺注射Aβ25-35造模,将造模前后游迷宫数据记录、比较,根据迷宫数据取20只成功的AD大鼠模型,随后将20只大鼠分为两组,即模型组和尼莫地平组,另取10只正常大鼠设为空白对照组,尼莫地平组给于NIM进行干预。2周后再进行迷宫实验,比较各组大鼠游迷宫的差异。3周后各组大鼠断头取脑,进行脑组织NO、AchE检测,所得数据进行组间比较。主要结果与结论：(1)造模前后游迷宫的数据比较发现,t=2.967,有显著性差异(P<0.01夕。表明AD大鼠模型制作成功。药物干预后模型组、空白对照组和NIM组游迷宫数据比较,差异明显,其中第六天F=86.78,(P<0.01),证明NIM有改善记忆功能的作用,对AD大鼠模型学习记忆功能的恢复有帮助作用。(2)指标NO三组间比较,F=79.302,P<0.01,差别有统计学意义。进一步采用LSD-t的方法进行两两比较,空白对照组与模型组比较t=3.963,尼莫地平组与模型组比较t=2.831,尼莫地平组与空白对照组比较t=2.922,结果均(P<0.01),差别有统计学意义。说明NIM对AD的治疗作用与降低脑组织NO含量有关。(3)指标ACHE三组间比较,F=37.56,P<0.01,差别有统计学意义。进一步采用LSD-t的方法进行两两比较,空白对照组与模型组比较t=2.864,尼莫地平组与模型组比较t=2.936,尼莫地平组与空白对照组比较t=2.875,结果均(P<0.01),差别有统计学意义。由结果可知,NIM的治疗效果与减低脑组织AchE有关。综上所述,我们推测,NIM对AD有治疗作用,这种治疗作用正如本课题实验结果所提示的,与下列因素有关：(1)降低细胞内Ca2+浓度；(2)降低脑组织NO浓度,减少自由基生成,促进自由基的清除；(3)降低脑组织AchE浓度,改善AD症状。

全文目录

中文摘要  5-7
英文摘要  7-10
插图和附表清单  10-11
缩略词表  11-12
前言  12-14
正文  14-33
  第一部分:AD大鼠模型的制作  14-19
    材料和方法  15-16
    结果  16
    讨论  16-17
    参考文献  17-19
  第二部分: Morris迷宫实验  19-25
    材料与方法  19-20
    结果  20-21
    讨论  21
    结论  21
    参考文献  21-25
  第三部分:尼莫地平对AD大鼠脑组织NO、AchE的影响  25-33
    材料与方法  25-27
    结果  27
    讨论  27-29
    结论  29
    参考文献  29-33
综述 AD新进展  33-39
  参考文献  36-39
个人简历  39-40
致谢  40

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