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富马酸比索洛尔鼻喷剂的研究

作　者: 郝朵
导　师: 谷福根
学　校:
专　业: 药理学
关键词: BF β1-受体阻滞剂鼻腔给药鼻黏膜纤毛毒性药代动力学
分类号: R965
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
下　载: 21次
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内容摘要

富马酸比索洛尔（Bisoprolol fumarate，BF）是一种具有高度选择性的β1-受体阻滞剂，在临床中广泛用于高血压、心绞痛及心动过速等疾病的治疗。具有使用剂量小，疗效确切，副作用小等特点。但目前，国内外应用于临床的BF制剂仅有片剂和胶囊剂，而上述制剂口服后，吸收起效缓慢，生物利用度低，并不适于心血管疾病急症的治疗。因此，本文拟以BF为模型药物，研制了该药物的鼻喷剂，以期达到起效迅速、生物利用度高、使用方便，可用于心绞痛、心律失常等急症治疗的目的。本文从制剂学、鼻黏膜纤毛毒性、药动学以及生物利用度等方面对BF鼻喷剂进行较为系统而深入的研究。第一章BF鼻喷剂的处方前研究中，首先建立了专属性强、准确度、精密度与灵敏度高的药物HPLC测定方法，进而从化学稳定性和油水分配系数两个方面进行了与制剂学研究密切相关的处方前研究。在药物的化学稳定性研究中，分别考察了溶液pH值及离子强度对BF化学稳定性的影响。结果表明，BF溶液的化学稳定性具有pH依耐性，随着溶液pH值的增大，BF的化学稳定性增大。离子强度对BF溶液的化学稳定性无影响。BF的油水分配系数测定结果表明，BF的油水分配系数同样存在pH依耐性，其油水分配系数随着溶液pH值增加而增大。此外，在2，6-DM-β-CD与BF相互作用的研究结果表明，2，6-DM-β-CD与BF在溶液中存在明显的包合作用。第二章中结合BF的理化性质和鼻腔给药的特点，对BF鼻喷剂的处方组成以及制备工艺进行了深入研究。首先，通过第一章研究的结果确定了制剂的溶剂为水，选择2，6-DM-β-CD作为吸收促进剂。由于BF鼻喷剂为多剂量给药制剂，考虑pH值对BF溶液化学稳定性以及油水分配系数的影响，最终选择三氯叔丁醇作为防腐剂。制剂的pH值确定为6.0左右。最后确定了该制剂的处方及制备工艺并制备了3批次BF鼻喷剂样品。此外，考察了BF鼻喷剂所采用给药装置的性能。其次，建立了BF鼻喷剂的BF及三氯叔丁醇的含量分析方法，并完成了该制剂的质量研究和化学稳定性考察。第三章对制剂纤毛毒性的研究中，分别采用离体和在体蟾蜍上腭黏膜模型来评价纤毛毒性，分别研究了BF、所用辅料以及整个制剂对鼻黏膜的纤毛毒性。离体蟾蜍上腭黏膜模型法研究结果表明，BF与防腐剂对黏膜纤毛有一定的毒性，但这种毒性是可逆的。吸收促进剂2，6-DM-β-CD可降低BF和三氯叔丁醇的纤毛毒性。在体蟾蜍上腭黏膜法研究结果可见，该制剂具有一定的纤毛毒性，但这种毒性同样是可逆的。第四章对BF鼻喷剂经大鼠鼻腔给药后的药动学以及生物利用度进行了研究。首先建立了BF在大鼠血浆中药物浓度的HPLC测定方法；然后，与灌胃给药途径作为对照，测定了BF鼻喷剂在大鼠体内药动学参数以及相对生物利用度。研究结果表明，与灌胃给药比较，BF鼻喷剂的达峰时间（Tmax）显著减小，峰浓度（Cmax）显著增大，相对生物利用度（Fr）显著提高，该研究基本达到了预期目标。

全文目录

中文摘要  4-6
ABSTRACT  6-8
前言  8-9
第一章富马酸比索洛尔鼻喷剂的处方前研究  9-18
  1 试药与仪器  10
  2 方法与结果  10-17
  3 本章小结  17-18
第二章富马酸比索洛尔鼻喷剂的处方与制备工艺及质量评价  18-37
  1 试药与仪器  18-19
  2 方法与结果  19-36
  3 本章小结  36-37
第三章富马酸比索洛尔鼻喷剂鼻黏膜纤毛毒性的评价  37-40
  1 实验材料  37-38
  2 方法与结果  38-39
  3 本章小结  39-40
第四章富马酸比索洛尔鼻喷剂在大鼠体内药动学及生物利用度研究  40-53
  1 实验材料  40-41
  2 方法及结果  41-53
  3 本章小结  53
全文结论  53-55
讨论  55-58
参考文献  58-61
文献综述  61-76
  参考文献  72-76
中英文缩略表  76-77
攻读学位期间发表文献及科研情况  77-78
个人简历  78-79
致谢  79

富马酸比索洛尔鼻喷剂的研究

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