学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

鲑降钙素及其制剂的杂质研究和质量分析

作　者: 田文静
导　师: 杨化新
学　校:
专　业: 药物分析
关键词: 鲑降钙素杂质体内外生物活性液质联用多肽药物杂质研究
分类号: R917
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
下　载: 28次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载

内容摘要

鲑降钙素是一种由32个氨基酸组成的肽类药用激素，是临床上治疗骨质疏松症的首选药物之一，尤其是合并骨折的治疗，还具有良好的止痛作用。最早是在1991年3月，瑞士诺华公司的鲑降钙素获得了美国FDA的批准，以商品名Miacalcin上市，如今此药仍然被广泛使用。然而鲑降钙素由于使用较早，对其杂质的研究在早期并未开展，对其有关物质的报道较少，不同厂家的杂质谱更是不同，这些杂质是否具有活性，体内外活性是否相关，都是需要探索的问题。鲑降钙素的生物效价测定目前有体内体外两种方法，我国药典中使用的是体内法。另外在对鲑降钙素注射剂分析过程中发现玻璃器皿会对样品产生吸附。根据上述内容本课题进行了如下研究：1鲑降钙素及其注射剂的杂质研究。通过液质联用技术对鲑降钙素原料及原料粗品中存在的杂质进行检测，鉴别杂质的来源和种类，并确定了两个未知工艺杂质的结构，一为鲑降钙素的同分异构体，另一种为缺失一个天冬酰胺的缺失肽；采用液质联用技术与二硫键断裂分析等方法确定了注射液中存在的两种降解杂质的结构，其一为N端半胱氨酸和丝氨酸之间的肽键水解产物（降钙素C），其二为二硫键插入一个S原子形成三硫键的特殊杂质。并对注射液中特有杂质—降钙素C进行了结构确认和合成，该杂质是反映注射剂稳定性的主要降解产物，研制出的降钙素C对照品，为其注射剂的杂质定位及稳定性分析提供了对照品。还针对某厂家注射液中存在的一个特定杂质进行了初步研究，发现是由于丁基胶塞中某种物质浸出到注射液中产生的。2鲑降钙素及其降解杂质的体内外活性研究。拟建立和完善鲑降钙素的体外活性分析方法，并进行方法学验证，进一步分析两种降解杂质的体内外生物活性，结果表明，这两个降解杂质具有一定的活性，且通过实验证明体内外活性具有一致性。3鲑降钙素注射剂的质量分析。通过国内外鲑降钙素注射剂进行检测分析，比较了国内外鲑降钙素注射剂的质量一致性；建立注射用粉针的高效液相色谱含量测定法，该方法准确，灵敏。通过考察硅烷化与未硅烷化的进样小瓶对鲑降钙素样品的吸附作用，解决了含量测定的波动问题，对以后该产品的质量分析具有指导作用。本课题以鲑降钙素的杂质研究入手，建立了鲑降钙素及其制剂的杂质谱及其鉴定方法，分析了降解杂质的体内外活性，研制了降钙素C对照品，解决了高效液相色谱法测定鲑降钙素粉针含量及重复进样不稳定的问题。为深入进行国内外鲑降钙素注射剂的质量一致性评价，探索了方法和途径，积累了实验数据，提供了新思路。对其他合成多肽类药物的杂质研究具有一定的借鉴和指导作用。

全文目录

摘要  6-7
Abstract  7-9
前言  9-13
第一章鲑降钙素及其制剂的杂质研究  13-53
  1.1 仪器与试药  13-14
    1.1.1 仪器  13
    1.1.2 试药  13-14
  1.2 鲑降钙素及其制剂的有关物质检测分析  14-21
    1.2.1 鲑降钙素原料药有关物质检测  14-17
    1.2.2 鲑降钙素注射液有关物质检测  17-19
    1.2.3 注射用粉针有关物质检测  19-20
    1.2.4 结果与讨论  20-21
  1.3 鲑降钙素杂质谱的预测与分析  21-28
    1.3.1 鲑降钙素杂质预测  21-23
    1.3.2 原料粗品的质谱分析  23-26
    1.3.3 结果与讨论  26-28
  1.4 鲑降钙素注射液降解杂质研究  28-41
    1.4.1 加速稳定性考察  28-29
    1.4.2 不同 pH 下鲑降钙素水溶液的稳定性及降解情况考察  29-30
    1.4.3 降解产物的结构确定  30-39
    1.4.4 结果与讨论  39-41
  1.5 鲑降钙素注射液中其他杂质分析  41-43
    1.5.1 其他杂质检测  41
    1.5.2 其他杂质来源分析  41-43
    1.5.3 结果及讨论  43
  1.6 降钙素 C 对照品的研制  43-52
    1.6.1 结构确证  44-49
    1.6.2 理化性质检查  49-51
    1.6.3 纯度分析  51-52
    1.6.4 含量确定  52
    1.6.5 讨论  52
  1.7 本章小结  52-53
第二章鲑降钙素及其降解杂质的体内外生物活性分析  53-68
  2.1 仪器与试药  53-54
    2.1.1 仪器  53
    2.1.2 试剂及材料  53-54
  2.2 体外活性检测方法的建立及方法学验证  54-61
    2.2.1 溶液的配制  54
    2.2.2 方法的优化  54
    2.2.3 方法的建立  54-56
    2.2.4 方法学验证  56-60
    2.2.5 结果与讨论  60-61
  2.3 原料药及降解杂质的体内外活性测定  61-67
    2.3.1 体外活性测定  61-63
    2.3.2 体内活性测定  63-66
    2.3.3 结果分析与讨论  66-67
  2.4 本章小结  67-68
第三章鲑降钙素制剂的质量分析  68-88
  3.1 仪器与试药  68-69
    3.1.1 仪器  68
    3.1.2 试药  68-69
  3.2 国产及进口鲑降钙素注射液的检测分析  69-75
    3.2.1 国内外注射液中杂质的检测  69-70
    3.2.2 国内外注射液中高分子聚合物的检测  70-71
    3.2.3 国内外注射液含量与体外活性测定  71
    3.2.4 注射液稳定性考察  71-73
    3.2.5 质量标准中其他项目的检查  73
    3.2.6 结果与讨论  73-75
  3.3 注射用鲑降钙素的检测分析  75-83
    3.3.1 杂质的检测分析  75-76
    3.3.2 其他项目质量检测  76
    3.3.3 鲑降钙素含量测定的验证  76-83
    3.3.4 结果与讨论  83
  3.4 鲑降钙素的吸附性分析  83-86
    3.4.1 硅烷化操作步骤  83-85
    3.4.2 硅烷化结果的评价  85-86
    3.4.3 结果与讨论  86
  3.5 本章小结  86-88
总结  88-89
参考文献  89-91
综述  91-104
  参考文献  101-104
硕士期间发表的学术论文  104-105
致谢  105-106

鲑降钙素及其制剂的杂质研究和质量分析

内容摘要

全文目录

相似论文