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P27（CDK1B/KIP1）基因的表达与CpG岛甲基化现象（CpG Island Methylator Phenotype，CIMP）及微卫星不稳定（Microsatellite Instability，MSI）的关系及其在散发结直肠癌中的临床意义

作　者: 朱晔
导　师: 鲁重美
学　校: 北京协和医学院
专　业: 临床医学
关键词: P27 MSI CIMP 结直肠癌 甲基化 MSP
分类号: R735.3
类　型: 博士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


研究背景结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,其发病率在我国呈快速上升阶段。研究结直肠癌的发病机制、探索判断预后的分子指标对于提高病人的生存率有很大的临床意义。p27是特异的细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制蛋白(cyclin dependent kinase inhibitors, CKIs),能够阻止细胞周期中G1期的转变,在部分肿瘤中被认为是重要的预期生存的指标。CpG岛甲基化现象(CpG Island Methylator Phenotype, CIMP)是多基因,尤其是抑癌基因的启动子区的CpG岛出现甲基化,与肿瘤的发生、发展密切相关。微卫星不稳定现象(Microsatellite Instability, MSI)是由于错配修复基因功能失常而导致的基因不稳定现象,其发生与结直肠癌病人的预后相关。研究目的检测结直肠癌肿瘤组织P27基因的表达、CIMP程度和MSI的发生并分析其相关性及与肿瘤病人的预后的关系。研究方法选取我院自2004年4月至2006年7月手术切除的49例散发性结直肠癌及配对正常结直肠组织标本。统计所有患者的临床病理资料,并进行为期30-60个月的术后随访。采用免疫组化的方法检测结直肠癌肿瘤组织和正常对照组织P27基因的表达,并与肿瘤病人的预后和肿瘤的临床资料进行统计学分析。用PCR法测定MSI发生,分析其与临床预后的关系。用甲基化非特异性PCR的方法检测组织CIMP现象,并分析其对于临床预后的意义。研究结果在49例散发性结直肠癌患者中,P27表达阳性11例(24%),正常结直肠组织中P27阳性32例(70%),肿瘤组织P27表达阳性率比正常组织明显下降(p=4.92×10-5),。相对于自身对照的正常组织,肿瘤中P27表达改变有一定的临床意义,P27表达下降的肿瘤患者1年生存率83%,5年生存率下降到79%,低于P27不下降的患者1年生存率100%,5年生存率86%,但是统计学无显著性差异(p=0.476)。P27在肿瘤组织中的表达与CIMP和MSI无明显相关性。MSI的发生在肿瘤和正常中无明显差异。CIMP在肿瘤组织中的发生高于正常组织,但是没有显著差异,43例肿瘤组织高频CIMP (high rate of CIMP, CIMP-H)的发生比例为6例(14%),38例正常组织中CIMP-H的发生比例为2例(5%),p=0.35, CIMP-H的发生与预后有一定的相关性,CIMP-H病人1年和3年生存率分别为75%和50%,显著低于低频CIMP和CIMP阴性(low rate of CIMP and CIMP negative, CIMP-L/CIMP-O)组织的1年和3年生存率(93.5%,86.0%)p=0.024。研究结论在肿瘤组织中P27表达阳性率下降,发生MSI-H以及CIMP-H。发生CIMP-H的肿瘤病人生存率降低,P27表达与否和生存率无显著相关性,MSI-H的发生与否和生存率无显著相关性。

全文目录


目录  3-4
中文摘要  4-6
Abstract  6-8
前言  8-10
实验材料  10-13
  试剂  10-11
  仪器  11-12
  病例标本的选取和保存  12-13
实验方法  13-21
  病例的选取、临床资料的收集及随访  13
  P27表达的测定  13-15
  微卫星不稳定(MSI)的测定  15-17
  CpG岛甲基化状态(CIMP)的测定  17-20
  图像及数据处理  20-21
实验结果  21-36
  病例临床信息及随访信息  21-23
  实验室结果及分析  23-28
    ※P27表达的结果测定  23-25
    ※MSI的结果  25-26
    ※CpG岛甲基化状态(CIMP)的结果  26-28
    ※肿瘤P27核表达、MSI状态及CIMP程度的关系  28
  实验室结果的临床意义  28-36
    ※P27表达的结果的临床意义  28-31
    ※微卫星不稳定(MSI)结果的临床意义  31-33
    ※CpG岛甲基化状态(CIMP)结果的临床意义  33-34
    ※肿瘤P27核表达、MSI状态及CIMP程度的关系与临床的意义  34-36
讨论  36-39
总结  39-40
参考文献  40-42
附表  42-48
缩略词表  48-49
附录  49-54
致谢  54

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤 > 肠肿瘤
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