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TLR4基因多态性与结直肠癌发病风险的关联研究

作　者: 刘广谱
导　师: 王贵英；于跃明
学　校: 河北医科大学
专　业: 外科学
关键词: 结直肠癌（CRC） TLR4基因单核苷酸多态性（SNP）等位基因
分类号: R735.34
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

目的：Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）是近年来发现的跨膜信号传递受体，作为重要的模式识别受体（PRRs）在多种疾病中起着重要的作用。机体对疾病的易感性往往受到基因多态性的影响。本研究通过病例-对照研究的方法，试讨论TLR4基因rs1927914和rs10759932两个位点的单核苷酸多态性（single nucleotide ploymorphisms SNP）与结直肠癌（Colorectal Cancer CRC）发病风险的相关性，为CRC高危人群的筛检及诊治提供有利的分子生物学依据。方法：选取2012年2月-2014年2月间就诊于河北医科大学第四医院的68例结肠癌患者，143例直肠癌患者和132例健康人群做病例-对照研究。符合条件的实验对象分别采集静脉血约5ml，记录年龄、性别、吸烟、饮酒、家族史等信息。采用蛋白酶K消化－饱和氯化钠盐析法提取白细胞中的DNA，采用聚合酶链反应－连接酶检测反应（Polymerase ChainReaction-ligase detection reaction，PCR－LDR）方法对TLR4基因的rs1927914C/T和rs10759932C/T两个SNP位点等位基因及基因分型进行检测。应用SPSS13.0软件（SPSS Company, Chicago, Illinois, USA）对实验数据进行统计分析。采用χ2检验及t检验分别对年龄、性别、抽烟、饮酒及肿瘤家族史加以分析，以P=0.05为检验水准,P＜0.05有统计学意义。采用χ2对对照组基因型频率进行Hardy-Weinberg平衡分析。采用χ2检验对实验组与对照组之间的基因型和等位基因型分布加以分析比较。单体型频率和连锁不平衡分析采用EH软件和2LD软件（1.2version, RockefellerUniversity, New York）。应用非条件Logistic回归法计算表示相对风险度的比值比（odds ratio, OR）及95%可信区间（confidence interval, CI）。结果：1对照组中-2026rs1927914C/T和-1607rs10759932C/T两个位点的基因型频率分布都符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05）。2TLR4基因rs1927914C/T多态性与CRC发病风险相关性分析TLR4基因rs1927914C/T位点上等位基因C和T在结肠癌组中出现频率为47.1%和52.9%，直肠癌组中出现频率为38.8%和61.2%，在对照组中为41.3%和58.7%，两组分别相比，认为结肠癌和对照组，直肠癌和对照组的差异均没有统计学意义（P分别为0.270和0.554）。如Table3、4所示在结肠癌组中C/C、C/T、T/T三种基因型出现的频率分别20.6%、52.9%和26.5%，直肠癌组中C/C、C/T、T/T三种基因型出现的频率分别13.3%、51.0%和35.7%，而在正常对照组中分别为17.4%、47.7%和34.8%，两组分别与对照组相比较，差异均无统计学意义（P分别为0.479和0.626）。分别与野生T/T基因型相比，C/C基因型和C/T基因型与结肠癌的发生无相关性（OR=0.643，95%CI=0.272-1.518；OR=0.685，95%CI=0.346-1.543），与直肠癌的发生也无明显相关（OR=1.342，95%CI=0.649-2.776；OR=0.957，95%CI=0.568-1.613）。3TLR4基因rs10759932C/T多态性与CRC发病风险的相关性分析:TLR4基因rs10759932C/T位点上等位基因C和T在直肠癌组中出现频率为30.8%和69.2%，在结肠癌组中出现频率为35.3%和65.7%，在正常对照组中为29.5%和70.5%。直肠组和结肠癌组分别与对照组比较，C和T等位基因差别无统计学意义(P=0.747和P=0.238)。如Table5、6所示C/C、C/T和T/T三种基因型出现的频率在结肠癌中分别为7.4%、55.9%和36.8%，在直肠癌中分别为12.6%、36.4%和51%，而在正常对照组中则为17.4%、25.3%和59.1%，结肠癌组与对照组相比，差异具有统计学意义（P=0.001）。而直肠组与对照组相比，差异无统计学意义（P=0.059），与野生T/T基因型相比，携带C/T基因型可能会降低结肠癌的发病风险（OR=0.261，95%CI=0.136-0.503；OR=0.558，95%CI=0.323-1.065），C/C基因型与CRC的发病风险无关OR=1.474，95%CI=0.507-4.285；OR=1.196，95%CI=0.597-2.395）。4采用EH软件和2LD软件对结肠癌组和对照组中TLR4基因rs1927914C/T和rs10759932C/T两SNPs位点进行联合分析。显示（Table7）TLR4基因rs1927914C/T与rs10759932C/T两位点间存在连锁的不平衡现象（D’=0.994），单体型rs1927914T-rs10759932T是最多见的，在健康对照组中和结肠癌组中的频率分别为51.9%，56.9%；其次为rs1927914T-rs10759932C（43.3%，39.2%）；rs1927914C-rs10759932T（7.0%,3.9%）和rs1927914C-rs10759932C（0%，0%）。人群中rs1927914T-rs10759932C单体型降低结肠癌发病风险（OR=0.846,95％CI=0.506~0.914）。其它单体型的OR值分别为1.250（95％CI=0.952~2.075）、0.716（95％CI=0.209~2.449）、0.406（95％CI=0.009~18.820），表明此三种单体型可能与结肠癌的发病风险无关。对直肠癌组和对照组中TLR4基因rs1927914C/T和rs10759932C/T两位点SNPs联合分析，显示（Table8）TLR4基因rs1927914C/T与rs10759932C/T两位点间存在连锁的不平衡现象（D’=0.993）。四种单体型的OR值和95％CI分别为0.598（95％CI=0.653~1.605）、1.331（95％CI=0.519~3.413），1.024（95％CI=0.653~1.605）、0.913（95％CI=0.579~1.439），表明此四种单体型可能与直肠癌的发病风险无相关性。结论：1TLR4基因C-2026T（rs1927914）SNP可能与CRC的发病风险无相关性。2TLR4基因-1607(rs10759932) SNP与结肠癌的发病风险存在相关性。携带C/T基因型可能会降低结肠癌的发病风险。3结肠癌组和对照组中TLR4基因rs1927914与-rs10759932SNPs位点间存在连锁不平衡（D’=0.994）。rs1927914T-rs10759932C单体型降低结肠癌发病风险。其它单体型可能与结肠癌发病风险无关。直肠癌组和对照组rs1927914C/T和rs10759932C/T两位点SNPs联合分析（D’=0.993），此四种单体型可能与直肠癌的发病风险无相关性。

全文目录

摘要  4-7
ABSTRACT  7-11
前言  11-12
资料与方法  12-18
结果  18-21
附图  21-24
附表  24-27
讨论  27-30
结论  30
参考文献  30-34
综述 ToLL 样受体 4 与肿瘤关系的研究进展  34-45
  参考文献  40-45
致谢  45-46
个人简历  46

TLR4基因多态性与结直肠癌发病风险的关联研究

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