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pRb、E2F-1及P21在多发性骨髓瘤骨髓组织中的表达及临床意义

作　者: 孔令娟
导　师: 孟建波；宋晓宁
学　校: 河北医科大学
专　业: 内科学
关键词: 多发性骨髓瘤 pRb E2F-1 P21蛋白骨髓活检免疫组化
分类号: R733.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

目的：多发性骨髓瘤（Multiple myeloma,MM）属于血液系统疾病，是恶性浆细胞病中最常见的一种类型。其特征是由于单克隆的浆细胞恶性增殖，分泌大量单克隆的免疫球蛋白，致使正常的多克隆浆细胞及多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，本周蛋白随尿液排出，并常伴有广泛的骨质破坏，贫血，反复感染，高黏滞综合征，高钙血症，肾功能不全等一系列临床表现，并将引起严重不良后果甚至死亡。近几年来，由于医疗仪器的进步、诊断技术的提高及人口老龄化的增加，多发性骨髓瘤的发病率呈上升趋势。本病的治疗以化疗为主，中位生存期为3-5年，随着蛋白酶体抑制剂等新药的应用，MM的生存期有所延长，但该病的病因及发病机制迄今尚未完全明确，本病目前仍无法根本治愈。因此对多发性骨髓瘤发生、发展机制的研究是十分必要的。真核细胞的增殖分裂是一个精细复杂的调控过程，由细胞周期执行。细胞内存在一系列由调控因子组成的调控系统，细胞周期的有序进行就是在一系列调控因子的保障下完成的，这些调控因子保障了细胞内复杂事件精确有序的进行，保障前一事件准确无误的完成后才启动后一事件的进行。调节细胞周期的机制分为驱动机制和监控机制。驱动机制负责细胞的生长和增殖，主要有细胞周期素、细胞周期依赖性激酶和各种癌蛋白组成；监控机制在DNA受损或细胞接受生长抑制信号时阻止细胞周期的运行，并对受损DNA进行修复，确保DNA复制和有丝分裂的精确完成，主要由细胞周期依赖性激酶抑制剂和抑癌基因组成。细胞周期调控异常与肿瘤发生的关系十分密切，在各种致癌因素的作用下，细胞周期调控因子发生异常，如突变、异位、扩增、缺失等，不能发挥正常功能，致使细胞周期失调，监控机制失活，驱动机制增强，细胞无限制增值，最终形成肿瘤。研究调控因子在细胞周期失调过程中的变化及作用机制，可以为肿瘤的诊断、预后提供新的监控指标并为肿瘤的治疗提供新的靶点。本实验旨在研究细胞周期调控蛋白pRb、E2F-1及P21在MM骨髓活检组织中的表达情况及对MM发生、发展的影响。方法：采用免疫组织化学的方法，测定49例MM病人和15例营养不良性贫血病人骨髓活检中pRb、E2F-1及P21三种蛋白的表达情况。将49例MM骨髓活检标本按照ISS分期标准，分成Ⅰ期组（13例）、Ⅱ期组（14例）和Ⅲ期组（22例），查看三种蛋白在各分期组中的表达情况并分析与MM的关系。依据免疫球蛋白分泌类型不同将MM组分为IgG型（20例）、IgA型（10例）、轻链型（15例）和其它型（4例），观察并分析三种蛋白在不同分型中的表达情况及与MM的关系。根据化疗后的缓解情况将MM组分成完全缓解（CR）组和未缓解（NR）组，CR组28例，NR组21例，观察化疗前后三种蛋白表达情况并分析与MM疗效的关系。结果：1pRb表达情况：49例MM患者骨髓活检标本中有39例表达阳性，阳性率为79.59%，15例对照组中有7例表达阳性，阳性率为46.67%，两组阳性率表达存在明显差异（P<0.05），MM组表达水平高于对照组;两组表达强度存在差异（P<0.05），MM组强于对照组。在不同分期中,由Ⅰ期组至Ⅲ期组的阳性表达率为53.85%、78.57%、95.45%，三组阳性率表达存在差异（P<0.05），随着MM病理分期的增加pRb的阳性表达率呈增加趋势；三组表达强度存在明显差异（P<0.05），由Ⅰ期组至Ⅲ期组呈递增趋势。在不同分型组中，pRb蛋白的阳性表达率无差异（P>0.05），表达强度亦无差异（P>0.05）。治疗前后两组的阳性表达率存在差异（P<0.05），NR组高于CR组；治疗后两组表达强度有差异，NR组高于CR组（P<0.05），而治疗前两组表达强度无差别（P>0.05）。2E2F-1表达情况：49例MM组中有39例表达阳性，阳性率为79.60%，15例对照组中5例表达阳性，阳性率为33.33%，两组比较存在明显差异（P<0.05），MM组阳性率表达明显高于对照组；表达强度差异有统计学意义（P<0.05），MM组高于对照组。由Ⅰ期组至Ⅲ期组的阳性表达率为61.54%、71.43%、95.45%，阳性表达率比较有统计学意义（P<0.05），随病理分期增加而增加；三组表达强度存在差异（P<0.05），由Ⅰ期组到Ⅲ期组呈递增趋势。在四种不同分型中阳性表达率及表达强度均无差异（P>0.05）。治疗前两组的表达强度存在差异（P<0.05），CR组低于NR组，两组阳性表达率无明显差异（P>0.05）；而治疗后两组的阳性表达率及表达强度存在差异（P<0.05），NR组较CR组高。3P21蛋白表达情况：49例MM组中有29例表达阳性，阳性率为59.18%，15例对照组标本中14例表达阳性，阳性率为93.33%，两组比较存在差异（P<0.05），MM组低于对照组；两组表达强度存在差异（P<0.05），MM组低于对照组。由Ⅰ期组至Ⅲ期组的阳性表达率为84.62%、64.29%、40.91%，阳性率表达有统计学意义（P<0.05），随着病理分期的增加，P21呈递减趋势；三组表达强度比较差异有统计学意义（P<0.05），呈递减趋势。在不同分型中P21阳性率和表达强度无明显差异（P>0.05）。治疗前后两组阳性表达率有统计学意义（P<0.05），CR组高于NR组；两组的表达强度无差异（P>0.05）。4相关性分析：pRb与P21蛋白在MM骨髓活检中呈负相关，与E2F-1呈正相关性；P21蛋白与E2F-1呈负相关性。结论：1pRb在MM中呈高表达，并随MM的病理分期增加呈增加趋势，治疗前后CR组低于NR组，与疾病分型无显著相关。pRb在MM的发生中起促进作用，表达的高低可以反映疾病的进展状态。2E2F-1蛋白在MM中呈高表达，随病理分期的增加而增加，而与疾病分型无显著相关，经过治疗后E2F-1的表达在CR组低于NR组。E2F-1在MM的发生中起促进作用，可作为评价治疗效果及预后的指标。3P21蛋白在MM组呈低表达，并随疾病分期的增加呈递减趋势，且治疗前后CR组的表达都高于NR组，但与MM的分型无显著相关性。可见P21可抑制MM的疾病进展，并可反应疾病预后。

全文目录

摘要  4-7
ABSTRACT  7-12
前言  12-14
材料与方法  14-17
结果  17-20
附图  20-24
附表  24-31
讨论  31-34
结论  34
参考文献  34-37
综述细胞周期失调在恶性肿瘤发生中的作用研究  37-48
  参考文献  45-48
致谢  48-49
个人简历  49

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