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抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体生物学特性研究

作　者: 张遥
导　师: 崔丽英
学　校: 北京协和医学院
专　业: 临床医学
关键词: 多发性硬化髓鞘少突胶质细胞糖蛋白表位特异性酶联免疫吸附
分类号: R744.51
类　型: 博士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

背景多发性硬化(Multiple Sclerosis, MS)是一种中枢神经系统自身免疫性疾病,细胞免疫一直被认为在MS的发病机制中发挥主要作用,然而近年来研究显示体液免疫亦发挥着重要作用。在诸多髓鞘蛋白中,髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein, MOG)是唯一可以在MS的动物模型——实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE)中同时诱导出致病性自身抗体与致脑炎T细胞反应的抗原,因而被认为是最有研究前景的靶抗原。然而自1999年开始有多项研究表明MS患者血清抗MOG抗体阳性率与健康对照之间并不存在显著差异,于是研究者们推测抗MOG抗体有可能是一组抗体,包括致病性与非致病性两大类,进而研究方向逐渐转向如何鉴别这两类抗体上。致病性与非致病性抗体是识别MOG不同表位的,有关致病性抗体识别表位的研究有三个主要方向,包括线性肽段表位、构象表位及糖基化表位,其中线性肽段表位研究是目前研究的一个热点。有关特异性线性表位研究在国外已有较多报道,但主要集中在EAE模型上,基于MS患者的特异性线性表位研究到目前为止只有三篇,且结论不一致。在国内,有关MS患者抗MOG抗体的研究至今还不多,特别是用MOG整蛋白作为抗原检测抗体以及有关抗MOG抗体线性表位特异性方面的研究还是空白。因此检测中国MS患者抗MOG整蛋白抗体并进行抗MOG抗体表位特异性的研究,可以将中国人群的抗MOG抗体在人群中的分布特点与国外的数据进行比较,并且填补国内有关致病性抗MOG抗体线性表位特异性研究的空白。进一步认识我国MS患者的免疫学发病机制,寻找针对我国患者早期预测疾病进展、提示治疗效果或评估预后的血清学标记物。目的证实抗MOG抗体在中国人群中普遍存在,探究中国多发性硬化/视神经脊髓炎患者抗MOG抗体识别MOG蛋白的表位特异性。方法1.临床资料收集：自2009年4月至2010年4月期间,收集在北京协和医院神经内科门诊就诊或住院治疗的MS/NMO患者67例(包括43例经典型多发性硬化cMS、10例视神经脊髓型多发性硬化OSMS及14例视神经脊髓炎NMO),和其他神经系统疾病(Other Non-inflammatory Neurological Diseases, ONND)患者60例,收集健康体检中心健康对照77例,将上述3组人群进行年龄性别的匹配,入选者签署知情同意书后采外周血,离心冷冻保存备用。收集所有MS/NMO患者详细病史、体格检查及EDSS评分、实验室检查、影像学检查及治疗方案等临床资料。2.抗MOG整蛋白抗体检测：应用酶联免疫吸附(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA)方法,以重组人MOG蛋白胞外段1-125aa为抗原检测3组人外周血抗MOG抗体。3.抗MOG抗体表位特异性检测：将MOG蛋白胞外段1-125氨基酸划分为25个短肽进行人工合成,每个短肽为12个氨基酸,相邻短肽有7个氨基酸重叠,应用ELISA方法,检测3组人抗MOG抗体识别MOG蛋白胞外段的表位特异性4.分析表位特异性抗MOG抗体与临床资料之间的关联。结果1. MS/NMO. ONND及HC三组抗人MOG蛋白胞外段抗体无显著差异(P>0.05)。cMS、OSMS及NMO三个疾病亚组抗人MOG蛋白胞外段抗体亦无显著差异(P>0.05)。2.抗MOG12～23与抗MOG27～38抗体在MS/NMO患者中显著升高(P<0.01)。应用ROC曲线评估其临床诊断价值显示,抗MOG27～38抗体较抗MOG12～23抗体具有更好的临床诊断价值。3.抗MOG97～108抗体在ONND组与HC组显著升高(P<0.01)。4.抗MOG27-38抗体与临床资料的关联分析结果显示：发作期MS/NMO患者抗MOG27～38抗体阳性率显著高于缓解期患者(P<0.05)；MS/NMO总复发次数较高组(>3次)的抗MOG27～38抗体阳性率显著高于总复发次数较低组(≤3次)(P<0.05)。5.在11例接受β1b干扰素治疗的cMS患者中,抗MOG27～38抗体阳性患者应用干扰素治疗后复发率低于抗MOG27～38抗体阴性患者,但目前例数较少尚未显示出显著差异。结论1.抗MOG抗体在不同亚型脱髓鞘疾病患者、非炎性神经系统疾病患者及健康人中广泛存在。2.人群外周血中抗MOG抗体存在表位特异性,MS/NMO患者抗MOG抗体的特异识别表位为27-38aa与12-23aa,ONND和HC人群抗MOG抗体的特异识别表位为97-108aa。3.抗MOG27～38抗体在诊断MS/NMO患者方面具有更好的临床价值4.与抗MOG27-38抗体阴性患者相比,抗MOG27-38抗体阳性患者对β1b干扰素治疗反应有较好的趋势。

全文目录

英文缩略词及注释  4-5
中文摘要  5-8
Abstract  8-11
前言  11-13
第一部分：检测中国人群血清抗MOG抗体  13-22
  实验目的  13
  材料与方法  13-17
  结果  17-19
  讨论  19-21
  结论  21-22
第二部分：抗MOG抗体表位特异性研究  22-47
  实验目的  22
  材料与方法  22-27
  结果  27-41
  讨论  41-46
  结论  46-47
参考文献  47-52
综述：MOG生物学特性及其在多发性硬化中的研究  52-61
  参考文献  57-61
致谢  61-63
附录一  63-77
附录二、个人简历  77-79

抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体生物学特性研究

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