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ZAG基因多态性与超重肥胖的相关性研究

作　者: 董彩霞
导　师: 王姮
学　校: 北京协和医学院
专　业: 临床医学
关键词: 超重肥胖锌-a2-糖蛋白（ZAG）单核苷酸多态性(SNP) 关联研究
分类号: R589.2
类　型: 博士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

一、研究背景和目的：随着社会经济的发展,肥胖(Obesity)在全球的发病率正在逐年上升。肥胖是2型糖尿病、高血压、高血脂、冠心病等疾病的主要危险因素,已成为威胁人类健康的常见疾病。单纯性肥胖是一个多因素疾病,遗传因素在肥胖的发生中起着重要的作用。ZAG是近年来发现的一种新的脂肪动员因子。在体外实验及动物实验中均证实ZAG能促进脂肪分解、减轻体重,但是在人类其基因多态性,如单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)与肥胖症相关性方面的大样本研究目前国内外尚无报道。本研究的主要目的是研究中国北京地区汉族人群中ZAG基因的SNP与肥胖症的相关性。二、研究方法：1、临床样本和临床资料的采集：研究对象来自北京平谷地区和协和医院体检中心。采用“病例-对照”的研究方法,建立肥胖／超重组和健康对照组两组研究人群,收集其临床资料和生化指标,包括患者的一般资料、既往病史、疾病家族史、人体测量指数和生化指标,并按照以下的纳入和排除标准,收集573名超重或肥胖患者和304名健康人。1)超重／肥胖组·纳入标准：①查体：BMI≥25.0kg/m2,②生化指标：FBG<5.6mmol/L, ALT<100U/L(2.5倍正常值),AST<92U/L(2.5倍正常值),Cr<132umol/L、BUN<7.14mmol/L。·排除标准：①既往肝病史及慢性及恶性肿瘤病史；②任何一点不符合纳入标准。2)健康对照组·纳入标准：①查体：BMI<25.0kg/m2,②生化指标：FBG<5.6mmol/L, ALT<100U/L(2.5倍正常值),AST<92U/L(2.5倍正常值),Cr<132umol/L、BUN<7.14mmol/L, TC<5.69mmol/L、TG<1.69mmol/L、LDL-C<3.62mmol/L、HDL-C>0.92mmol/L·排除标准：①既往肝病史及慢性及恶性肿瘤病史；②任何一点不符合纳入标准。2、ZAG基因SNP的选择本研究SNP的选择基于以下3个方面：①Hapmap上提供的中国北京汉族人群(China Bejing Han, CBH)的关于ZAG基因的遗传多态性位点的信息,在ZAG基因区域上选择出基于中国汉族人群的标签SNP。②随机挑选30名正常人,对ZAG基因的4个外显子及5’启动密码子(strat codon)上游1.5kb和3’终止密码子(stop codon)下游0.9kb的DNA序列进行扩增、测序,寻找待测定SNP位点,要求MAF≥5%。③同时兼顾国外在ZAG基因多态性与肥胖症上研究筛选到的阳性位点。通过以上方法我们从中选择5个待检测的SNP位点：rs2247607(A>T)、rs4727442(G>T)、rs4215(A>G)、rs2527923(C>T)和rs2527882(C>T)。3、ZAG基因SNP的检测1)rs2247607位点碱基为A的序列可被限制性内切酶Spe Ⅰ的识别并切割,在碱基A→T的变化后,则失去了酶切位点,因此采用限制性内切酶酶切法测定SNP位点的基因型。2)用TaqMan探针技术对rs4727442、rs4215、rs2527923、rs2527882进行SNP检测。三、研究结果1、一般资料：超重／肥胖组和健康对照组间年龄、身高、体重、BMI、腰围、体脂、血压、空腹血糖、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C的比较发现：与健康对照组相比,超重／肥胖组的年龄、体重、BMI、腰围、体脂、血压、空腹血糖、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C均较高,P值均小于0.01,差异呈极显著性,符合本研究分组的结果。2、总样本、超重/肥胖组以及健康对照组中,ZAG基因各SNP位点Hardy-Weinberg平衡检验的P值均>0.05,均符合Hardy-Weinberg平衡,说明本研究的研究对象能代表总体人群。3、等位基因的“病例-对照”关联分析：ZAG基因的rs2247607、rs4727442、rs4215、 rs2527923、rs2527882位点等位基因分布频率在超重/肥胖组和健康对照组之间比较,P值分别为0.303、0.906、0.763、0.795、0.778,均无统计学差异。4、基因型的“病例-对照”关联分析：超重/肥胖组和健康对照组之间ZAG基因各SNP位点基因型分布频率比较,P值分别为0.582、0.217、0.369、0.938、0.942,均无统计学差异。5、显隐性模型中基因型的“病例-对照”关联分析：在显性模型中,ZAG基因各SNP位点的基因型频率在超重/肥胖组和健康对照组两组之间比较,P值分别为0.727、0.390、0.387、0.892、0.860,均无统计学差异。而在隐性模型中,两组之间ZAG基因各SNP位点的基因型频率比较,P值分别为0.299、0.244、0.440、0.721、0.737,均无统计学差异。6、单倍体型的“病例-对照”关联分析：用Haploview4.1软件对实验数据分析,rs2527882与rs2527923在同一个连锁不平衡区内,而rs4215、rs4727442和rs2247607在另一个连锁不平衡区内,从而可构建两组单倍体CC、TT和ATT、 GGT、GGA。超重/肥胖组和健康对照组间单倍体型CC、TT和ATT、GGT、GGA分布频率比较,P值分别为0.749、0.714、0.934、0.443、0.365,均无统计学差异。7、各基因型间临床生化指标比较：ZAG基因各SNP的基因型间年龄、性别、身高、BMI、腰围、体脂、舒张压、空腹血糖、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C比较均无统计学差异。rs4215、rs2527923、rs2527882的基因型间收缩压比较,P值分别为0.013、0.004、0.003,差异呈显著性。体重在rs4215的GG、AG+AA基因型间以及rs4727442的GG、GT+TT基因型间比较,P值分别为0.026、0.028,差异呈显著性。四、结论1、中国北京地区汉族人群中ZAG基因的rs2247607、rs4727442、rs4215、rs2527923和rs2527882与肥胖症进行关联研究,发现ZAG基因的各SNP与肥胖症可能无明显相关性。2、ZAG基因的rs4215、rs2527923、rs2527882与收缩压可能有一定的相关性。而rs4215、rs4727442可能与体重有一定的相关性,具有rs4215的GG基因型和rs4727442的GG基因型的群体可能增加高体重风险。

全文目录

英文缩略语  4-5
中文摘要  5-9
Abstract  9-13
前言  13-17
材料与方法  17-32
  一、实验材料  17-19
  二、实验方法  19-32
实验结果  32-41
  一、研究对象的一般特征  32-33
  二、ZAG基因各SNP位点病例-对照关联分析  33-39
  三、ZAG基因各SNP位点临床及生化指标相关性比较  39-41
讨论  41-45
  一、ZAG基因各SNP位点病例-对照关联分析  41-42
  二、基因型与肥胖临床指标的相关性分析  42
  三、样本的选取  42-43
  四、候选基因及SNPs的选择  43-44
  五、检测方法的讨论  44-45
结论  45-46
参考文献  46-49
综述  49-57
  参考文献  54-57
致谢  57

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