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生姜改善非酒精性脂肪肝和胰岛素抵抗的机制

作　者: 高焕庆
导　师: 王建伟
学　校: 重庆医科大学
专　业: 人体解剖与组织胚胎学
关键词: 果糖脂肪肝生姜胰岛素抵抗
分类号: R575.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

非酒精性脂肪肝是最常见的慢性肝病，其特点是肝脏内脂质的异常积累。在生理条件下，肝脏可以保持低浓度的甘油三酯归因于血浆中吸收的游离脂肪酸和脂质从头合成的以及脂肪酸β氧化和甘油三酯脂蛋白的分泌的平衡。在非酒精性脂肪肝患者，胰岛素抵抗通过多重机制导致肝脏脂质变性。造成血浆中游离脂肪酸的高吸收率是由于释放了大量的反应性降低的胰岛素所致。高胰岛素血症促进脂肪的从头合成，并且促进肝脏脂质合成基因上调。增加的肝脏脂质堆积不能通过脂肪酸β氧化来消耗从而发生脂肪肝。胰岛素抵抗贯穿于现代许多慢性疾病，像肥胖，心血管疾病，最显著的是二型糖尿病。脂肪组织胰岛素抵抗胰岛素抵抗系统中的一个主要组成部分，尤其在肥胖引起的相关的胰岛素抵抗。人们认识到脂肪组织的分泌在体内平衡中起到重要作用。脂肪组织在脂毒性的发展中扮演着关键的角色，脂肪组织胰岛素抵抗导致过量的游离脂肪酸从脂肪组织释放出来。因此改善脂质代谢紊乱对其他代谢紊乱的治疗也有作用。脂肪组织的机制效应主要是通过旁分泌和内分泌来实现。脂肪组织在大多数人群中治疗代谢性疾病的一个关键调节因子，游离脂肪酸的代谢和炎症因子的分泌在导致非酒精性脂肪肝疾病也起到重要作用。生姜，是一种在世界上被广泛用于调味料和医药的植物，已经发现它有多重药效，像抗炎，抗氧化，改善心血管的活性等作用。生姜已经被证明可以改善脂质代谢紊乱。然而其降低甘油三酯的机制还不是很清楚。在动物和人群中高果糖饮食可以导致脂肪肝血脂异常，胰岛素抵抗和肥胖。肝脏是代谢的主要器官，脂肪肝（过量的甘油三酯在肝细胞中堆积）是非酒精性脂肪肝疾病的标志，已经成为高流行并且被广泛关注的健康问题，脂肪肝可以导致严重的肝疾病，并且和心血管功能失调有关。高甘油三酯血症是一种常见的脂质代谢紊乱，是心血管疾病发生的一个独立因素。自古以来，人们发现生姜可以治疗各种各样的不相关的疾病，包括关节炎，风湿，扭伤，肌肉酸痛，疼痛，喉咙痛，抽筋，便秘，消化不良，呕吐，高血压，老年痴呆症，发烧，感染性疾病和蠕虫病。目前，人们正在研究其活性成分以及其药理作用，主要包括免疫调节，抗致瘤性，抗炎，抗凋亡，抗高血糖和抗呕吐等。生姜是一种很强的抗氧化物质，可以减轻或防止自由基的生成。它被认为是一种安全的中草药并且副作用较小。本实验分两部分：1.生姜改善果糖所致大鼠脂肪肝和高甘油三酯血症的作用机制。2.生姜改善果糖所致大鼠脂肪组织胰岛素抵抗的机制一生姜改善果糖所致大鼠脂肪肝和高甘油三酯血症的作用机制目的：研究生姜通过CHREBP通路改善果糖致脂肪肝和高甘油三酯血症的作用机制。方法：1. SD雄性大鼠24只，体重为210-230g，分为：对照组（CON）：标准饲料+自由饮水果糖组（FRU）：标准饲料+10%果糖水生姜低剂量组（FGL）：标准饲料+果糖水+ginge（r生姜20mg/kg）生姜高剂量（FGH）：标准饲料+果糖水+ginger（生姜50mg/kg）每天称大鼠进食量和果糖水量，按照FRU组进食果糖量调节FGL, FGH组果糖水的浓度，使各组进食果糖量无差异。2.第35天给CON组清水，其余三组给果糖水，全部禁食14h后经眼眶取血，检测血浆中TG，TC，GLU，Insulin，NEFA浓度。然后处死大鼠，分别取肝脏并称重，附睾周围脂肪，肾脏周围脂肪等器官和组织进行生化，基因和蛋白检测。3.肝脏内TG含量的检测以及肝脏组织病理学的检测。4. Real-time PCR检测肝脏中CHREB，PPPAR，CPT1，ACO，ACC,SREBP，SCD1等基因的表达以及WB检测核蛋白CHREBP的表达。结果：1.进食果糖水状态下，血浆中TG，TC，GLU，Insulin的浓度都增加，NEFA的浓度无变化。2.果糖喂养没有改变肝脏的重量，但是肝脏重量/体重是增加的，肝脏内TG的含量升高。3.生姜（50mg/kg）治疗后没有改变食物的摄入量，体重，血浆中TC浓度以及肝脏重量。但是血浆中TG，GLU，NEFA的浓度以及肝脏内TG的浓度都降低。血浆中胰岛素的浓度也有下降的趋势。病理显示，肝脏空泡化以及油红染色面积都减小。4. RT-PCR显示果糖喂养没有改变PPAR-γ的含量，但是SREBP1c,ChREBP, ACC，FAS, SCD1，G6Pase的含量都增加，WB显示，ChREBP核蛋白的含量也是增加的。生姜治疗后ChREBP, ACC，FAS, SCD1，G6Pase的含量都下降，但是SREBP1c没有变化。核蛋白ChREBP也下调。结论：生姜对果糖导致的糖脂代谢紊乱有明显的改善的作用，CHREBP是其改善通路之一。二生姜改善果糖诱导的大鼠脂肪组织胰岛素抵抗和脂肪巨噬细胞相关的炎症因子的关系方法：1. SD雄性大鼠24只，体重为210-230g，分为：对照组（CON）：标准饲料+自由饮水果糖组（FRU）：标准饲料+10%果糖水生姜低剂量组（FGL）：标准饲料+果糖水+ginge（r生姜20mg/kg）生姜高剂量（FGH）：标准饲料+果糖水+ginger（生姜50mg/kg）每天称大鼠进食量和果糖水量，按照FRU组进食果糖量调节FGL, FGH组果糖水的浓度，使各组进食果糖量无差异。2.第四周末行OGTT，禁食14h小时后给葡萄糖水（2g/kg），分别在20min，60min，120min后经眼眶取血，用来检测血浆中GLU，Insulin，NEFA的浓度。3.35天后处死大鼠取附睾周围白色脂肪用来检测基因表达。4. Real-Time PCR检测CD68，F4/80, TNF, IL-6，IRS-1，IRS-2，MCP-1，CCR2，ChREBP, ACC，FAS, SCD1等基因。结果：1.五周喂养果糖水减少食物的摄入量。和CON组相比，果糖水的摄入没有改变大鼠的体重。eWAT的重量，脂肪细胞的体积有增加的趋势，脂肪细胞的数量有减少的趋势。FRU组基础血浆中NEFA的浓度以及脂肪组织胰岛素抵抗指数增加明显。OGTT中的血浆中NEFA浓度也增加。2.生姜治疗后没有改变食物的摄入量，体重，以及体重增加量。生姜治疗后eWAT，eWAT/体重，脂肪细胞的大小都有下降的趋势，并且脂肪细胞的数量有增加的趋势。基础血浆葡萄糖和胰岛素浓度降低。OGTT中，FGH组的血糖浓度没有明显变化，但是胰岛素浓度明显降低。生姜治疗后脂肪组织胰岛素抵抗指数和血浆中NEFA浓度显著降低。3.生姜治疗后可以显著抑制脂肪组织中CD68，F4/80，TNF-α，IL-6的基因表达。并且MCP-1和CCR2的表达也被抑制。另外，生姜治疗后没有改变SREBP1c，CHREBP，ACC，FAS，SCD1，PPAR-γ，CD36以及脂联素的表达。结论：生姜可以改善大鼠过量果糖诱导的脂肪组织胰岛素抵抗，改善作用和抑制脂肪巨噬细胞相关的促炎因子相关。

全文目录

英汉缩略语名词对照  5-7
摘要  7-12
ABSTRACT  12-20
前言  20-21
第一部分：生姜改善果糖所致脂肪肝以及高甘油三酯血症的作用机制  21-35
  1 材料和方法  21-25
  2 结果  25-31
  3 讨论  31-35
第二部分生姜改善果糖所致大鼠脂肪组织胰岛素抵抗的机制  35-47
  1 材料和方法  35-36
  2 结果  36-43
  3 讨论  43-47
全文总结  47-48
参考文献  48-56
文献综述  56-68
  参考文献  63-68
致谢  68-69
攻读学位期间取得的研究论文  69-70

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