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髓系衍生抑制性细胞在溃疡性结肠炎癌变中的作用

作　者: 马静
导　师: 刘近春
学　校: 山西医科大学
专　业: 消化内科
关键词: 髓系衍生抑制性细胞溃疡性结肠炎相关性结肠癌氧化偶氮甲烷葡聚糖硫酸钠免疫抑制
分类号: R574.62
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

背景：溃疡性结肠炎是一种原因未明的结肠和直肠的炎性病变,其癌变风险可随着病程的延长而增加。目前山于溃疡性结肠炎癌变的临床病例的累积需要较长的时间,难度较大,因此,建立一种切实可行的可以模仿人类溃疡性结肠炎癌变过程的动物模型则显得非常重要。近年来,关于溃疡性结肠炎癌变的动物模型较多。研究者发现,给予小鼠葡聚糖硫酸钠和普通饮用水数个循环,可观察到“炎症-不典型增生-癌变”的发生,但所需实验周期较长且癌变率低。文献报道,予以小剂量氧化偶氮甲烷(AOM)及1个周期2%葡聚糖硫酸钠(DSS,分子量36,000-50,000)致炎刺激,可于短期内(20周)建立溃疡性结肠炎癌变的动物模型。髓系衍生抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)是具有多项分化潜能和免疫抑制功能的一类未成熟的髓系细胞群体,主要由巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞的祖细胞以及幼稚的髓系细胞组成。在小鼠体内,MDSCs多表达Gr1和CD11b。近年来,许多研究表明髓系衍生抑制性细胞可在肿瘤、炎症等病理状态下产生积累,并进而在血液、二级淋巴器官以及病变组织局部增多,诱导免疫耐受形成,从而产生强烈的免疫抑制作用。但MDSCs在溃疡性结肠炎相关性结肠癌的作用却少有报道。本研究中,我们探索性通过小剂量AOM (10mg/kgWt)腹腔注射联合饮用3个周期的3%DSS溶液建立溃疡性结肠炎癌变的小鼠模型,通过检测小鼠病变组织局部、骨髓及脾脏MDSCs的变化,从而探讨MDSCs在溃疡性结肠炎及其相关性结肠癌发生发展中的作用,为山MDSCs介导的免疫逃逸提供新的证据,进而为抗肿瘤的免疫治疗提供潜在的治疗靶点。研究目的：建立溃疡性结肠炎癌变的小鼠模型,通过该模型探讨MDSCs在溃疡性结肠炎相关性结肠癌发生发展中的作用,以期为抗肿瘤的免疫治疗开辟新的途径。材料与方法：选择6周龄C57BL/6雄性小鼠40只,随机分为四组(每组各10只)：A组为造模组AOM+DSS组,B组为单纯DSS组,C组为单纯AOM组,D组为空白对照组。所有动物均于动物房适应性喂养一周后,A组小鼠给予腹腔注射AOM (10mg/kgWt)1次,一周后予3%DSS溶液喂养7天,休息14天为一个循环,重复3个循环。B组和C组分别只给予3%DSS喂养或AOM腹腔注射,D组不予任何处理。实验过程中记录小鼠饮食情况、体重、大便、毛发颜色及精神状态。实验结束后,乙醚麻醉,颈椎脱臼处死小鼠,打开腹腔,留取肛门至回盲部整段大肠,在显微镜下观察其病理变化,并通过免疫荧光组化方法,分析MDSCs在病变小鼠大肠组织局部的聚集情况。同时分离股骨、胫骨和脾脏,分别取得骨髓细胞悬液和脾脏细胞悬液,经流式细胞仪检测病变小鼠骨髓和脾脏中MDSCs的比例。结果：1.建模结果：A组小鼠首次3%DSS溶液喂养后第5天即出现肉眼血便,正常饮水4天后基本恢复。第3周期结束,A组中所有小鼠大肠均可见肿块产生,癌变率为50%(5/10),主要位于近肛门侧,其次为结肠中段,近口侧未见肿瘤形成；B组小鼠于3%DSS溶液喂养期间可见血便形成,恢复正常饮水后血便消失,病理组织观察大肠组织炎症细胞浸润明显,C、D组未见异常。2.免疫荧光组化结果：A、B组大肠粘膜局部MDSCs表达较C、D组明显增多(P<0.05)；且A组较B组明显升高(P<0.05)。3.流式细胞分析结果：A、B组小鼠骨髓和脾脏中MDSCs比例较C、D组比例明显升高(P<0.05),且A组较B组明显升高(P<0.05)。结论：1.小剂量致癌剂AOM腹腔注射联合致炎剂DSS反复刺激可以诱导C57BL/6雄性小鼠结肠肿瘤的发生。2. MDSCs在病变小鼠大肠组织局部聚集明显,同时病变小鼠骨髓及肿脏中MDSCs比例显著升高,提示溃疡性结肠炎及其癌变的发生可能与MDSCs的聚集密切相关。

全文目录

中文摘要  5-7
Abstract  7-9
前言  9-11
第一部分溃疡性结肠炎相关性结肠癌动物模型的建立  11-18
  材料与方法  11-13
  结果  13-16
  讨论  16-18
第二部分 MDSCS在溃疡性结肠炎、溃疡性结肠炎相关性结肠癌的表达情况  18-23
  材料与方法  18-20
  结果  20-21
  讨论  21-23
结论  23-24
参考文献  24-27
综述髓系衍生抑制性细胞介导的肿瘤免疫逃逸研究进展  27-36
  参考文献  33-36
附图  36-38
英文缩写词表  38-39
攻读学位期间发表文章情况  39-40
致谢  40-41
个人简历  41

髓系衍生抑制性细胞在溃疡性结肠炎癌变中的作用

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