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补肾通督胶囊治疗类风湿性关节炎的临床观察及改善骨破坏机制研究

作　者: 朱阳春
导　师: 侯丽萍
学　校: 北京中医药大学
专　业: 中医内科学
关键词: 补肾通督胶囊 雷公藤多甙片 类风湿性关节炎 肾虚寒凝型 OPG/RANKL/RANK BMD PINP BGP BAP Th1/Th2 IFN-γ IL-4 TNF-α IL-1β Th17/Treg IL-17A TGF-β1 IL-10 血脂代谢 血液动力学 瘦素 白细胞介素6 胶原诱导关节炎大鼠 骨破坏机制
分类号: R259
类　型: 博士论文
年　份: 2014年
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内容摘要


类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以对称性小关节滑膜慢性炎症为主要病变的系统性自身免疫性疾病,其主要病理特点是滑膜长期的慢性炎症,逐渐增生形成血管翳,造成对软骨及骨关节的侵袭破坏,在晚期的时候会导致关节强直和畸形,并可伴有肌肉萎缩的出现,是造成患病人群劳动能力丧失和形成肢体残疾的主要病因之一。RA在我国发病率为0.2%-0.4%,给患者带来了难以估量的痛苦,也给家庭和社会造成了巨大的经济负担。RA是一种全身性、系统性的疾病,其发病机制在目前阶段仍未能够完全清晰,多数观点认为是在基因易感性的基础上,由外源性致病因素诱发。因为发病机制的不明确,所以RA在现代医学的治疗上缺乏有针对性的特效药,现有的免疫抑制剂、生物制剂等药物有效但临床副作用较多。RA依据其发病特点及临床表现,可归为中医痹病、白虎厉节、骨痹、痛风等病症范畴。本病病位在体为肌肉、筋骨,在脏多累及肝肾,为本虚标实之症。通过大量的临床实践证明,中医药在治疗RA方面有着自身独特的优势,可以有效的缓解临床症状、预防关节结构受到损害及保持机体功能的完整性,对于可能提高生活质量有着重要的意义。本研究项一方面旨在评价补肾通督胶囊治疗肾虚寒凝型RA的临床疗效；另一方面,通过研究该药对肾虚寒凝型RA患者OPG/RANKL/RANK系统及骨代谢的影响、对T细胞亚群免疫平衡的影响、对血脂代谢的调节以及改善胶原诱导关节炎大鼠骨破坏的机制研究,力求通过临床病例及动物模型,从分子水平来揭示补肾通督胶囊延缓RA骨破坏及调节免疫系统的作用机制。本论文研究分为临床实验研究和基础实验研究二个部分。临床研究部分主要分为补肾通督胶囊治疗肾虚寒凝型类风湿性关节炎的临床研究,补肾通督胶囊对肾虚寒凝型RA患者OPG/RANKL/RANK系统及骨代谢的影响,补肾通督胶囊对RA患者Th1/Th2细胞平衡的影响,补肾通督胶囊对RA患者Th17/Treg细胞平衡的影响,补肾通督胶囊对肾虚寒凝型RA患者血脂代谢及相关细胞因子的调节作用五个部分。基础实验部分主要研究补肾通督胶囊缓解CIA大鼠骨破坏的作用机制,包括补肾通督胶囊对CIA大鼠踝关节TRAP染色的影响及补肾通督胶囊对CIA大鼠OPG/RANKL/RANK系统的影响。临床研究研究一补肾通督胶囊治疗肾虚寒凝型类风湿性关节炎的临床研究目的：观察及评价补肾通督胶囊对于肾虚寒凝型类风湿性关节炎治疗的临床疗效。方法：将成功入组的类风湿性关节炎患者按照随机数表随机分为治疗组(36例)和对照组(35例),治疗组口服补肾通督胶囊,对照组口服雷公藤多甙片,两组疗程均为12周。观察用药前后临床症状、体征、病情变化、实验室指标等项目的变化。结果：治疗组的临床总有效率为72.22%,对照组的总有效率为62.86%,两组比较差异没有统计学意义(P>0.05)。两组治疗后在SDAI、CDAI、DAS28、中医证候积分、TJC、SJC、PGA、EGA、休息痛、晨僵时间、双手平均握力、20米步行时间、HAQ、 QOL、CRP方面均有明显改善,差异有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。治疗组在改善中医证候积分方面的效果要优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论：补肾通督胶囊对于肾虚寒凝型类风湿性关节炎患者有良好的临床疗效。研究二补肾通督胶囊对肾虚寒凝型RA患者OPG/RANKL/RANK系统及骨代谢的影响目的：观察补肾通督胶囊对肾虚寒凝型类风湿性关节炎患者OPG/RANKL/RANK系统及骨代谢的影响。方法：入选类风湿性关节炎患者随机双盲分为治疗组(36例)和对照组(35例),治疗组口服补肾通督胶囊,对照组口服雷公藤多甙片,均服药12周,于治疗前后采用DTX-200型骨密度仪检测受试者非优势侧前臂桡尺骨远端三分之一处BMD及采用ELISA法观察血清OPG、RANKL、M-CSF、PINP、BGP、BAP。结果：补肾通督胶囊可以使RA患者血清OPG、BGP显著升高(P<0.01), RANKL、 M-CSF、PINP、BAP显著降低(P<0.01)；与对照组相比,治疗组OPG、RANKL变化水平更为明显(P<0.05)及PINP、BAP、BGP变化水平更加显著(P<0.01)。在方面BMD治疗组与治疗前比较无明显差异(P>0.05),对照组与治疗前相比显著降低(P<0.01),但两组间比较无明显差异(P>0.05)。结论：补肾通督胶囊对肾虚寒凝型RA患者OPG/RANKL/RANK系统的及骨代谢具有良好的调节作用。研究三补肾通督胶囊对RA患者Th1/Th2细胞平衡的影响目的：观察补肾通督胶囊对肾虚寒凝型类风湿性关节炎患者外周血Th1/Th2细胞及相关细胞因子IFN-γ、IL-4、TNF-α、IL-1β的影响。方法：入选类风湿性关节炎病例随机双盲分为治疗组(36例)和对照组(35例),治疗组口服补肾通督胶囊,对照组口服雷公藤多甙片,均服药12周,采用流式细胞术观察比较治疗前后两组患者外周血Thl/Th2及ELISA法观察血清IFN-γ、IL-4、TNF-α、IL-1β的变化。结果：治疗后两组与各自组治疗前相比,Th1、Th1/Th2显著降低(P<0.01),Th2显著升高(P<0.01)；治疗后两组间比较,治疗组Th2升高更为明显(P<0.01),对照组的Thl降低更为明显(P<0.01),Th1/Th2无显著性差异(P>0.05)。治疗后两组与各自治疗前相比,IFN-γ、TNF-α、IL-1β显著降低(P<0.01),IL-4显著升高(P<0.01)；治疗后两组间比较,治疗组IL-4升高更为明显(P<0.01),对照组IFN-γ、TNF-α降低更为明显(P<0.01),IL-1β没有明显差异(P>0.05)。结论：补肾通督胶囊可以明显改善肾虚寒凝型RA患者Th1/Th2的比例失衡。研究四补肾通督胶囊对RA患者TH17/Treg细胞平衡的影响目的：观察补肾通督胶囊对肾虚寒凝型类风湿性关节炎患者外周血Th17/Treg细胞及血清IL-17A, TGF-β1、IL-10的影响。方法：入选类风湿性关节炎患者随机双盲分为治疗组(36例)和对照组(35例),治疗组口服补肾通督胶囊,对照组口服雷公藤多甙片,均服药12周,采用流式细胞术观察比较治疗前后两组患者外周血Th17/Treg及采用ELISA法观察血清IL-17A、TGF-β1、IL-10的变化。结果：治疗后两组与各自治疗前相比,Th17及Th17/Treg显著降低(P<0.01), Treg显著升高(P<0.01)；治疗后两组间比较无显著性差异(P>0.05)。治疗后两组与各自组治疗前相比,IL-17A显著降低(P<0.01), TGF-β1、IL-10显著升高(P<0.01)；治疗后两组间比较,治疗组TGF-β1与IL-10升高更加明显(P<0.01), IL-17A无显著性差异(P>0.05)。结论：补肾通督胶囊可以明显降低肾虚寒凝型类风湿性关节炎患者外周血Th17/Treg水平,降低血清IL-17A含量,而使血清TGF-β1、IL-10含量升高。研究五补肾通督胶囊对肾虚寒凝型RA患者血脂代谢及相关细胞因子的调节作用目的：观察补肾通督胶囊对肾虚寒凝型类风湿性关节炎(RA)患者血脂代谢及相关细胞因子的影响。方法：入选类风湿性关节炎患者随机分为治疗组(36例)和对照组(35例),治疗组口服补肾通督胶囊,对照组口服雷公藤多甙片,均服药12周,于治疗前后观察血清LP、IL-6、血脂及血液动力学的情况。结果：补肾通督胶囊可以使肾虚寒凝型RA患者LP、IL-6、TC、LDL-C、血浆粘度、RE、TK显著降低(P<0.01), Apo-Al显著升高(P<0.01), HDL-C显著升高(P<0.05)；与对照组相比,治疗组LP、RE变化水平更为明显(P<0.01), Apo-A1、HDL-C变化水平更为明显(P<0.05)。结论：补肾通督胶囊对肾虚寒凝型RA患者血脂代谢及其相关细胞因子具有良好的调节作用。实验研究研究六补肾通督胶囊对CIA大鼠踝关节TRAP染色的影响目的：研究补肾通督胶囊对CIA大鼠踝关节TRAP染色的影响,为中医药治疗RA提供理论依据。方法：此次实验将42只大鼠,分为六组,正常对照组(C)、模型组(M)、补肾通督胶囊的低剂量组(BSL)、中剂量组(BSM)、高剂量组(BSH)和雷公藤组(TG)。采用牛的Ⅱ型胶原蛋白加不完全弗氏佐剂经行造模,制作踝关节TRAP病理切片及评分。结果：补肾通督胶囊可以降低CIA大鼠踝关节TRAP切片的阳性反应、炎症和骨破坏程度(p<0.01)。结论：补肾通督胶囊可以缓解CIA大鼠的骨破坏程度。研究七补肾通督胶囊对CIA大鼠OPG/RANKL/RANK系统的影响目的：研究补肾通督胶囊对胶原诱导关节炎大鼠OPG/RANKL/RANK系统的影响,为中医药治疗RA提供理论依据。方法：此次实验将42只大鼠,分为六组,正常对照组(C)、模型组(M)、补肾通督胶囊的低剂量组(BSL)、中剂量组(BSM)、高剂量组(BSH)和雷公藤组(TG)。采用牛的Ⅱ型胶原蛋白加不完全弗氏佐剂经行造模,采用ELISA法检测血清中RANKL、OPG和M-CSF含量。结果：补肾通督胶囊可以降低RANKL和M-CSF的血清水平而提高OPG和OPG/RANKL的水平(p<0.01)。结论：补肾通督胶囊对于OPG/RANKL/RANK系统具有明显的调节作用。

全文目录


摘要  9-14
Abstract  14-19
英文缩略语  19-21
第一部分 文献综述  21-36
  综述一 中医药治疗类风湿性关节炎的研究进展  21-27
    1 RA的中医病因病机  21-22
    2 RA的辨证论治  22-23
    3 RA的经方治疗  23
    4 RA的专方验方  23-24
    5 小结  24
    参考文献  24-27
  综述二 OPG/RANKL/RANK系统在类风湿性关节炎中的研究进展  27-36
    1 OPG/RANKL/RANK简介  27-28
    2 RANKL、RANK、OPG之间的作用机制  28
    3 OPG/RANKL/RANK系统与RA骨破坏的关系  28-29
    4 与OPG/RANKL/RANK系统相关的细胞因子  29-30
    5 OPG/RANKL/RANK系统与RA的治疗  30
    6 小结  30-31
    参考文献  31-36
第二部分 临床研究  36-88
  研究一 补肾通督胶囊治疗肾虚寒凝型类风湿性关节炎的临床观察  36-55
    前言  36
    临床资料  36
    诊疗标准  36-38
      1 诊断标准  36-37
      2 纳入标准  37
      3 排除标准  37
      4 剔除标准  37
      5 脱落标准  37
      6 疗效评价标准  37-38
    研究方法  38-40
      1 治疗方法  38
      2 合并用药  38
      3 药品的发放与回收  38
      4 疗效评价指标  38-39
      5 安全性评价指标  39
      6 观察时间点  39-40
      7 统计方法  40
      8 质量控制  40
      9 资料保存  40
      10 随访  40
    结果  40-47
      1 一般资料比较  40-41
      2 两组临床疗效比较  41
      3 两组治疗前后SDAI、CDAI、DAS28比较  41-42
      4 两组治疗前后中医证候积分比较  42-44
      5 两组治疗前后症状体征比较  44-46
      6 两组治疗前后实验室指标比较  46
      7 安全性评价  46
      8 脱落与剔除  46-47
    讨论  47-51
      1 从肾督论治类风湿性关节炎  47-50
        1.1 湿风寒三邪为类风湿性关节炎的主要致病外因  47
        1.2 肾虚督阻为类风湿性关节炎发病的重要内因  47-48
        1.3 补肾通督是治疗类风湿性关节炎的重要原则  48-49
        1.4 从肾督论治类风湿性关节炎疗效确切  49
        1.5 补肾通督胶囊是从肾督论治类风湿性关节炎的代表方剂  49-50
      2 补肾通督胶囊治疗肾虚寒凝型RA的疗效评价  50-51
    参考文献  51-55
  研究二 补肾通督胶囊对肾虚寒凝型RA患者OPG/RANKL/RANK系统及骨代谢的影响  55-65
    前言  55
    临床资料  55
    诊疗标准  55
      1 诊断标准  55
      2 纳入标准  55
      3 排除标准  55
      4 剔除标准  55
      5 脱落标准  55
    研究方法  55-57
      1 治疗方法  55
      2 观察指标  55-56
      3 ELISA法检测血清指标  56
        3.1 实验步骤  56
        3.2 实验仪器及主要试剂  56
      4 统计方法  56-57
    结果  57-59
      1 一般资料比较  57
      2 ELISA检测血清OPG、RANKL、M-CSF含量  57-58
      3 ELISA检测血清PINP、BAP、BGP及DTX-200检测桡尺骨BMD  58-59
      4 两组治疗前后钙磷代谢的比较  59
    讨论  59-62
      1 类风湿性关节炎的流行病学  59-60
      2 补肾通督胶囊对RA患者OPG/RANKL/RANK系统及骨代谢的调节  60-62
    参考文献  62-65
  研究三 补肾通督胶囊对RA患者Th1/Th2细胞平衡的影响  65-74
    前言  65
    临床资料  65
    诊疗标准  65
      1 诊断标准  65
      2 纳入标准  65
      3 排除标准  65
      4 剔除标准  65
      5 脱落标准  65
    研究方法  65-67
      1 治疗方法  65
      2 流式细胞术检测Th1/Th2  65-67
        2.1 实验步骤  65-66
        2.2 实验仪器及主要试剂  66-67
      3 ELISA法检测血清IFN-γ、IL-4、TNF-α、IL-1β含量  67
        3.1 实验步骤  67
        3.2 实验仪器及主要试剂  67
      4 统计方法  67
    结果  67-70
      1 一般资料比较  67
      2 流式细胞术检测外周血Th1/Th2  67-69
      3 ELISA检测血清IFN-γ、IL-4、TNF-α、IL-1β  69-70
    讨论  70-72
    参考文献  72-74
  研究四 补肾通督胶囊对RA患者Th17/Treg细胞平衡的影响  74-82
    前言  74
    临床资料  74
    诊疗标准  74-75
      1 诊断标准  74
      2 纳入标准  74
      3 排除标准  74
      4 剔除标准  74
      5 脱落标准  74-75
    研究方法  75-76
      1 治疗方法  75
      2 流式细胞术检测Th1/Th2  75-76
        2.1 实验步骤  75
        2.2 实验仪器及主要试剂  75-76
      3 ELISA法检测IL-17A、TGF-β1、IL-10含量  76
        3.1 实验步骤  76
        3.2 实验仪器及主要试剂  76
      4 统计方法  76
    结果  76-79
      1 一般资料比较  76
      2 流式细胞术检测外周血Th17/Treg  76-78
      3 ELISA检测血清IL-17A、TGF-β1、IL-10  78-79
    讨论  79-80
    参考文献  80-82
  研究五 补肾通督胶囊对肾虚寒凝型RA患者血脂代谢及相关细胞因子的调节作用  82-88
    前言  82
    临床资料  82
    诊疗标准  82
      1 诊断标准  82
      2 纳入标准  82
      3 排除标准  82
      4 剔除标准  82
      5 脱落标准  82
    研究方法  82-83
      1 治疗方法  82
      2 观察指标  82-83
      3 ELISA法检测LP、IL-6含量  83
        3.1 实验步骤  83
        3.2 实验仪器及主要试剂  83
      4 统计方法  83
    结果  83-85
      1 一般资料比较  83
      2 血脂检测结果  83-84
      3 血流变学检测结果  84
      4 ELISA检测血清LP、IL-6含量  84-85
    讨论  85-86
    参考文献  86-88
第三部分 实验研究  88-102
  研究六 补肾通督胶囊对CIA大鼠踝关节TRAP染色的影响  88-98
    前言  88
    材料与方法  88-92
      1 实验动物与饲养  88
        1.1 实验动物  88
        1.2 饲养条件  88
      2 实验药物及试剂  88-89
        2.1 实验药物  88-89
        2.2 实验试剂及材料  89
      3 实验仪器  89
      4 实验方法  89-92
        4.1 动物分组  89
        4.2 CIA大鼠模型的复制  89-90
        4.3 给药途径与方法  90
        4.4 标本采集  90
        4.5 踝关节TRAP病理切片制作及评分  90-92
        4.6 统计方法  92
    结果  92-94
    讨论  94-96
      1 关节炎的动物模型  94-95
        1.1 疾病或症状动物模型  94-95
        1.2 病证结合动物模型  95
      2 补肾通督胶囊对CIA大鼠踝关节TRAP染色的影响  95-96
    参考文献  96-98
  研究七补肾通督胶囊对CIA大鼠OPG/RANKL/RANK系统的影响  98-102
    前言  98
    材料与方法  98-99
      1 实验动物与饲养  98
        1.1 实验动物  98
        1.2 饲养条件  98
      2 实验药物及试剂  98
        2.1 实验药物  98
        2.2 实验试剂及材料  98
      3 实验仪器  98-99
      4 实验方法  99
        4.1 动物分组  99
        4.2 CIA大鼠模型的复制  99
        4.3 给药途径与方法  99
        4.4 标本采集  99
        4.5 ELISA法检测血清中RANKL、OPG和M-CSF含量  99
    结果  99-100
    讨论  100-101
    参考文献  101-102
结论  102
特色及创新点  102-103
不足与展望  103-104
致谢  104-105
个人简历  105-106
附录  106-120
  附件1 临床研究流程图  106-108
  附件2 知情同意书  108-111
  附件3 伦理批件  111-112
  附件4 侯丽萍教授治疗类风湿性关节炎的经验总结  112-117
  附件5 中医证候评分表  117-118
  附件6 ACR/EULAR2010 RA诊断标准  118-119
  附件7 HAQ量表  119-120
  附件8 QOL量表  120

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