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新型喹喔啉类抗疟药物的合成及体外抗疟活性研究

作　者: 鄢东
导　师: 向建南
学　校: 湖南大学
专　业: 化学工程
关键词: 二茂铁基吡咯喹喔啉抗疟疾活性恶性疟原虫合成
分类号: TQ463.6
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

疟疾的治疗仍然是一个难题,现在的化学治疗具有毒副作用,并且随着抗药性的增加,化学治疗的效果也变得不尽人意。在50年后的现在,氯喹仍然是抗疟疾的主流药物,但是它的功效却随着抗药性疟原虫的产生在不断地衰减。因此,现在研发新的安全有效的抗疟疾药物也就迫在眉睫了。许多年以来,化学家们一直在尝试研究金属有机类的抗疟疾药物。研究表明铁元素对恶性疟原虫具有亲和力,于是化学家们设想将铁元素引入到氯喹分子中,可能是一种改善药物对于具有氯喹耐药性恶性疟原虫疗效的方法。作为非苯芳香金属有机化合物,二茂铁具有特殊的结构和性质。由于二茂铁具有的亲油性、氧化还原可逆性、特殊的夹心结构以及低毒性,其衍生物在生物学、医学、微生物学等方面得到广泛应用。因此,二茂铁基团就被引入到治疗恶性疟原虫药物的设计中。已被报道的有,将二茂铁基团引入到氯喹、奎宁、甲氟奎宁、青蒿素、阿托伐醌和环丙沙星等众多抗疟疾药物结构中,并且均在一定程度上对恶性疟原虫的耐药性有所改善。文献表明喹喔啉作为氯喹药物的结构类似物,也具有优异的抗疟疾活性。作者借鉴本研究室二茂铁已有研究工作的基础,进行了如下研究：1.设计了具有抗疟疾活性的吡咯并[1,2一a]喹喔啉作为结构母体,将二茂铁基直接引入到杂环母体的3位上；将吡咯并[1,2-α]喹喔啉经由二(3-氨丙基)哌嗪连接到芳环羟基／硝基的邻对位上,经过6-9步反应,成功合成了一系列共12个二茂铁基吡咯并[1,2-a]喹喔啉。此外,我们还合成了2个二茂铁基吡咯并[1,2-α]喹喔啉哌嗪类衍生物。2.作者对合成的一系列二茂铁基吡咯并[1,2-a]喹喔啉进行体外恶性疟原虫的抑制活性实验。我们选取对氯喹敏感的恶性疟原虫(F32/坦桑尼亚)和具有氯喹抗性的恶性疟原虫(FcBlR/哥伦比亚和K1/泰国)用于药物活性的测试.从实验结果中,我们发现引入二茂铁基团没有明显地提高了药物对恶性疟原虫的抑制活性。初步得出它们的生物活性和苯基侧链上的取代基团的化学性质有关,尤其苯基侧链上是硝基取代的结构lJ-L具有较好的体外抗疟疾活性(IC50=0.038-0.085μM)。化合物体外活性测试的研究结果还说明：具有特定亲油性的二茂铁吡咯并[1,2-α]喹喔啉的二(3-氨丙基)哌嗪侧链被苯取代是它具有抗疟活性的关键。论文中合成了14个新化合物,并且均通过核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)、质谱以及红外光谱等表征手段对化合物进行了结构表征及确认。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-9
第1章绪论  9-19
  1.1 疟原虫及其生活史  9-12
    1.1.1 疟疾的免疫  11-12
  1.2 疟疾防治药物近况  12-16
    1.2.1 疟疾疫苗  12-14
    1.2.2 治疗药物  14-16
  1.3 二茂铁及其衍生物  16-19
    1.3.1 二茂铁衍生物的生物活性  16-19
第2章二茂铁吡略并[1,2-A]喹喔啉衍生物的合成  19-40
  2.1 引言  19-21
    2.1.1 二茂铁基抗疟疾药物  19-21
  2.2 实验设计思路  21-22
  2.3 实验部分  22-38
    2.3.1 仪器与试剂  22-23
    2.3.2 合成路线及步骤  23-38
  2.4 X衍射数据  38-40
第3章喹喔啉衍生物的生物活性测试  40-48
  3.1 恶性疟原虫的体外培养及药物检测  40-41
    3.1.1 对β-高铁血红素形成的抑制  40
    3.1.2 对人胚胎细胞的毒性测试  40-41
  3.2 结果与讨论  41-48
    3.2.1 化学部分  41-42
    3.2.2 药理部分  42-45
    3.2.3 在MRC-5上的细胞毒性试验  45
    3.2.4 对形成β-高铁血红素的抑制  45-46
    3.2.5 亲油性  46-48
结论  48-50
参考文献  50-56
附录A 攻读学位期间发表及完成的论文目录  56-57
致谢  57

新型喹喔啉类抗疟药物的合成及体外抗疟活性研究

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