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坎地沙坦制备工艺的研究

作　者: 王家昌
导　师: 金英学
学　校: 哈尔滨师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 坎地沙坦合成工艺研究产率
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

坎地沙坦(Candesartan)学名2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四氮唑基-5)联苯基-4-]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，是一种降压药物。其作用于肾素—血管紧张素—醛固酮系统，具有良好的特异性、选择性、不良反应少、药效持久和半衰期长等优越特点。坎地沙坦市场潜力巨大、前景广阔。因此，研究坎地沙坦的合成工艺提高产率具有重要的意义。以邻苯二甲酸酐为起始原料，经硝化得到3-硝基邻苯二甲酸(1)、1酯化得到3-硝基-2-羧基苯甲酸乙酯(2)、3-硝基-2-羧基苯甲酸乙酯经二氯亚砜氯化得到3-硝基-2-酰氯基苯甲酸乙酯(3)、3-硝基-2-酰氯基苯甲酸乙酯经叠氮化钠和叔丁醇发生Curtius重排得到3-硝基-2-叔丁氧甲酰胺基苯甲酸乙酯(5)、3-硝基-2-叔丁氧甲酰胺基苯甲酸乙酯经溴代联苯发生N-烃基化得到2-[(2＇-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(6)、2-[(2＇-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(6)经氯化亚锡进行硝基还原得到2-[(2＇-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯(7)、2-[(2＇-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯环合得到2-乙氧基-1-[(2＇氰基联苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸乙酯(8)，2-乙氧基-1-[(2＇-氰基联苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸乙酯在叠氮化钠/三乙胺盐酸盐条件下环合再水解得到最终产物坎地沙坦。通过正交实验确定了每步反应的最佳工艺条件，总产率(以邻苯二甲酸酐计)达到10.3%，高于献产率9.3%。所有中间体和终产物的结构均经核磁共振谱、红外光谱验证。

全文目录

摘要  9-10
Abstract  10-11
第一章绪论  11-18
  1.1 前言  11-12
  1.2 抗高血压药物的类型  12-15
    1.2.1 钙离子拮抗剂(CCB)：主要为二氢吡啶类  12
    1.2.2 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)：各种“普利”  12-13
    1.2.3 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)  13
    1.2.4 β-受体阻滞剂  13-14
    1.2.5 利尿剂  14-15
  1.3 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)对血压的调节作用  15-16
  1.4 坎地沙坦  16-18
第2章坎地沙坦合成路线  18-21
第3章坎地沙坦合成条件的优化  21-41
  3.1 3-硝基邻苯二甲酸(1)的合成  21-23
  3.2 3-硝基-2-羧基苯甲酸乙酯(2)的合成  23-25
  3.3 3-硝基-2-酰氯基苯甲酸乙酯(3)的合成  25-27
  3.4 3-硝基-2-酰基叠氮苯甲酸乙酯(4)的合成  27-29
  3.5 3-硝基-2-叔丁氧羰基苯甲酸乙酯(5)的合成  29-31
  3.6 2-[(2＇-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(6)的合成  31-34
  3.7 2-[[(2＇-氰基联苯-4-基)甲基]氨基] 3-氨基苯甲酸乙酯(7)的合成  34-36
  3.8 2-乙氧基-1-[(2＇-氰基联苯 4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸乙酯(8)的合成  36-38
  3.9 坎地沙坦(10)的合成  38-41
第四章坎地沙坦的制备  41-46
  4.1 实验试剂和仪器  41-42
  4.2 3-硝基邻苯二甲酸(1)的制备  42
  4.3 3-硝基-2-羧基苯甲酸乙酯(2)的制备  42-43
  4.4 3-硝基-2-叔丁氧甲酰氨基苯甲酸乙酯(5)的制备  43
  4.5 2-[(2＇-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(6)的制备  43-44
  4.6 2-[[(2＇-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯(7)的制备  44
  4.7 2-乙氧基-1-[(2＇-氰基联苯 4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸乙酯(8)的制备  44-45
  4.8 2-乙氧基-1-[(2＇-四氮唑基联苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸(10)的制备  45-46
结论  46-47
参考文献  47-51
附图  51-60
攻读硕士学位期间发表的学术论文  60-62
致谢  62

坎地沙坦制备工艺的研究

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