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白藜芦醇自微乳的研制

作　者: 曹璐
导　师: 曹德英
学　校: 河北医科大学
专　业: 药剂学
关键词: 白藜芦醇自微乳伪三元相图大鼠在体单向肠灌流药物动力学
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

目的：白藜芦醇（Resveratrol，Res）是一种含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物，大量存在于葡萄、花生等一些人们常吃的食物中。白藜芦醇对维护人类的健康有重要作用，具有抗炎、抗癌、抗菌、抗氧化和保护心血管的作用。由于白藜芦醇具有难溶于水、稳定性差、生物利用度低、半衰期短、代谢和消除速率快等特性，大大限制了其临床应用。本研究根据白藜芦醇的疏水性，制成自微乳制剂，旨在显著提高白藜芦醇的水溶性、稳定性和生物利用度。方法：1.白藜芦醇自微乳的制备：通过比较白藜芦醇在各种油相、表面活性剂和助表面活性剂中的溶解度，选取溶解度大的油相、表面活性剂和助表面活性剂进行处方研究。通过伪三元相图研究，以是否形成纳米乳和成乳区域面积大小为标准，筛选并确定最佳处方。以三乙酸甘油酯作为油相、聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）和聚氧乙烯氢化蓖麻油（CremophorRH40）（2:1）作为乳化剂、以异丙醇作为助乳化剂，在37℃水浴条件下，磁力搅拌混合均匀，得到空白自微乳。将适量白藜芦醇加入空白自微乳中，超声溶解，即可得白藜芦醇自微乳。2.白藜芦醇自微乳的鉴定方法：采用透射电镜和粒径检测方法对白藜芦醇自微乳的形成进行验证。3.白藜芦醇自微乳的质量研究：建立了HPLC法测定白藜芦醇自微乳的含量和溶出度，并进行方法学考察。以外观、含量为指标进行影响因素和加速试验，考察其稳定性情况。4.大鼠在体单向肠灌流试验：以SD大鼠为受试动物，自制白藜芦醇混悬液为参比制剂。采用HPLC法测定肠灌流液中白藜芦醇的浓度，通过重量法计算肠吸收速率、表观分布系数，并对白藜芦醇自微乳和混悬液的肠吸收情况进行比较。5.药物动力学试验：以SD大鼠为受试动物，自制白藜芦醇混悬液为参比制剂。采用HPLC法测定灌胃白藜芦醇自微乳后大鼠血液中的药物浓度，对药物动力学参数和相对生物利用度进行研究。结果：1.根据溶解度结果，选取中碳链脂肪酸甘油脂（MCT）、三乙酸甘油酯、Cremophor EL、Cremophor RH40、PEG400和异丙醇进行处方研究。通过伪三元相图研究，以是否形成纳米乳和成乳区域面积大小为标准，确定最佳处方：三乙酸甘油酯：Cremophor EL：Cremophor RH40：异丙醇：=22:27:13.5:37.8。2.采用透射电镜和粒径检测方法对白藜芦醇自微乳进行验证。透射电镜结果显示，形成的纳米乳液滴，外观圆整，大小均一，粒径在15nm左右。采用马尔文粒度仪检测粒径，结果显示粒径在13—15nm，符合纳米乳要求。表明白藜芦醇自微乳制备成功。3.建立了HPLC测定白藜芦醇含量的方法，考察结果表明，在10μg/mL～200μg/mL范围内白藜芦醇浓度与峰面积有良好的线性关系，回收率、稳定性、精密度均符合方法学要求。白藜芦醇自微乳稳定性试验表明，在高温40℃，相对湿度75%的条件下，其外观仍为淡黄色澄清溶液，含量也无明显变化。但在光照条件下，虽然外观无明显变化，但含量变化明显，原因是白藜芦醇在光照条件下会发生顺反异构反应和降解反应，故需避光操作和保存。4.通过大鼠在体单向肠灌流试验得出，白藜芦醇自微乳的吸收速率常数（Ka）（×10-2min-1）和表观分布系数（Papp）（×10-3cm/min）分别为1.352±0.05860,1.497±0.07827；白藜芦醇混悬液的吸收速率常数（Ka）（×10-2min-1）和表观分布系数（Papp）（×10-3cm/min）分别为0.659±0.08570,0.657±0.08991，且具有显著性差异（P＜0.05）。结果表明，白藜芦醇自微乳的肠吸收情况明显好于白藜芦醇混悬液。5.通过大鼠药物动力学试验得出，白藜芦醇的血管外给药符合单室模型，自制白藜芦醇自微乳与白藜芦醇混悬剂相比，血药峰时间Tmax和MRT有所延长，峰浓度Cmax和AUC明显增加。结论：白藜芦醇自微乳的处方制备工艺，简单可行，且重现性好。有效提高了白藜芦醇的溶解性，在一定程度上改善了白藜芦醇光照易分解的特性，增加了白藜芦醇体内吸收率，显著提高其生物利用度，为今后白藜芦醇的广泛应用，奠下了理论和实验基础。另一方面，本研究表明自微乳可以应用于提高难溶性药物的生物利用度，拓展难溶性药物的临床应用。

全文目录

摘要  5-8
ABSTRACT  8-11
引言  11-12
第一部分白藜芦醇自微乳的制备  12-40
  前言  12
  材料与方法  12-16
  结果  16-20
  附图  20-36
  附表  36-39
  讨论  39
  小结  39
  参考文献  39-40
第二部分白藜芦醇自微乳的质量评价及稳定性研究  40-54
  前言  40
  材料与方法  40-43
  结果  43-45
  附图  45-49
  附表  49-52
  讨论  52
  小结  52-53
  参考文献  53-54
第三部分白藜芦醇自微乳的大鼠肠灌流和药物动力学研究  54-73
  前言  54
  材料与方法  54-59
  结果  59-62
  附图  62-66
  附表  66-71
  讨论  71
  小结  71-72
  参考文献  72-73
结论  73-74
综述自微乳制剂的国内外研究概况  74-81
  参考文献  79-81
致谢  81-82
个人简历  82

白藜芦醇自微乳的研制

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