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尿酸与2型糖尿病代谢紊乱及危险因素分析

作　者: 邬丹
导　师: 刘宏
学　校: 南方医科大学
专　业: 内科学
关键词: 尿酸糖尿病，2型并发症危险因素
分类号: R587.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

背景高尿酸血症的患病率近年来呈上升趋势,无论在发达国家,还是发展中国家,与经济发展有关。高尿酸血症在老年人中较为多见,与肥胖和胰岛素抵抗有关,与代谢综合征组成部分有关,而代谢综合征和胰岛素抵抗是2型糖尿病(T2DM)的关键因素。尿酸升高在T2DM中是很常见的。在中国人中,尿酸升高已证实T2DM的发病有关。因此,分析T2DM尿酸升高的危险因素,了解HUA在T2DM代谢紊乱中的作用,以引起对尿酸在T2DM防控措施上的进一步重视十分必要。代谢综合征是具有心血管危险因素特征的一个集合,包括过度肥胖,中心性肥胖,胰岛素抵抗,致动脉粥样硬化的血脂异常以及高血压。越来越多的证据表明尿酸在代谢综合征中起作用。尿酸在代谢综合征中的作用最强有力的证据来自动物实验,动物实验表明,降低尿酸可预防或逆转代谢综合征的特征。高尿酸血症诱导代谢综合征有两种机制。第一种机制基于一个事实,骨骼肌对葡萄糖的摄入部分依赖于由于胰岛素刺激导致内皮细胞释放NO介导的血流的增加,而缺乏内皮细胞NO合酶的小鼠出现代谢综合征的特征,并且观察到,尿酸可诱导小鼠内皮细胞失功,用别嘌醇治疗能够改善高尿酸血症患者的内皮功能则支持这一机制。第二种机制与尿酸诱导的脂肪细胞的炎症和氧化反应有关,这一过程是导致肥胖小鼠代谢综合征的关键；另外脂肪细胞表达的黄嘌呤氧化还原酶(由黄嘌呤生成尿酸的酶)对脂肪生成的至关重要,实际上,黄嘌呤氧化还原酶剔除的小鼠体内脂肪细胞数量只有同窝出生小鼠的一半。历史地看,代谢综合征中的尿酸升高应归于高胰岛素血症,因为胰岛素减少了肾脏尿酸的排泄。然而,高尿酸血症,常出现在高胰岛素血症、肥胖及T2DM之前。研究表明,尿酸升高预示代谢综合征的形成,即便在基线水平完全没有代谢综合征特征的患者也观察到这种现象。即便不是所有的患者都能观察到,但尿酸升高还预示着高胰岛素血症的形成,肥胖,脂肪肝和T2DM的发生；而且,在控制了基线BMI后尿酸是糖尿病发生的独立预测因素。血清尿酸水平与血脂异常也存在关联,尿酸可以与高血压、胰岛素抵抗、肥胖、高脂血症等因素相协同,促进心血管疾病、糖尿病肾病等并发症的发生。实际上,持续高尿酸血症的糖尿病患者显示出发生糖尿病并发症的高风险,尤其是肾脏的并发症。这些研究表明,尿酸升高不能简单地被视为一个继发的现象。而还有学者早先已提出了代谢综合征、T2DM、动脉粥样硬化疾病的“共同土壤”学说,尿酸则是这三种心血管代谢紊乱的代表之一,因此,明确尿酸与T2DM的并发症的关系很有必要。而尿酸和T2DM的阳性关联至少存在3种可能的机制,首先,代谢综合征,作为糖尿病的前体,诱导了高水平的氧化应激反应,而出现高尿酸血症,则会加重氧化应激,虽然尿酸通常有抗氧化效应,但在代谢综合征的环境中则是一个强氧化剂,由代谢综合征和高尿酸血症诱导的炎症和氧化应激使这些患者有更高的风险发展成T2DM；第二,尿酸刺激血管平滑肌细胞增生和诱导内皮细胞失功。研究表明,尿酸减少内皮细胞NO的生成并且导致内皮细胞失功和胰岛素抵抗,因此,尿酸诱导了血管炎症和动脉损伤,反过来又增加了T2DM和动脉粥样硬化的风险,高尿酸血症和颈动脉斑块有关,代谢综合征能够解释尿酸和颈动脉斑块的大部分关联,因为矫正代谢综合征的因素后实际上减少了这种关联性,并且尿酸水平和HOMA-胰岛素抵抗指数存在关联,而矫正了HOMA-胰岛素抵抗指数则进一步减少了尿酸和T2DM的关联性。这些研究表明,与代谢综合征密切相关的胰岛素抵抗和炎症,介导了尿酸与T2DM的发生风险；第三,尿酸和肾小球压力增高和肾小管钠重吸收增加有关,高胰岛素水平可增强肾脏的这种反应,在T2DM患者,高尿酸血症与微量白蛋白尿有关,胰岛素抵抗和高尿酸血症对肾功能的联合效应导致葡萄糖的不耐受,高血压以及糖尿病的风险。因此,尿酸与代谢综合征的重要组成部分有关,是T2DM的强有力的独立危险因素,T2DM患者持续尿酸升高增加糖尿病并发症的危险。本研究基于我国南方地区T2DM患病人群重要组成部分[年龄40～80岁,SCr水平51-159μmol/L (0.6-1.8 mg/dl)],探讨T2DM患者尿酸升高的发生情况,尿酸升高的危险因素,尿酸与T2DM代谢紊乱及并发症的关系,以引起对尿酸在T2DM防控措施上的进一步重视。方法1.研究设计回顾性研究2.病例入选2007年8月至2010年6月南方医科大学珠江医院符合入选条件的住院的T2DM患者159例,T2DM的诊断标准为1999年WHO糖尿病专家委员会提出的诊断标准：糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖≥11.1mmol/l,或FPG≥7.0mmol/l,或OGTT 2hPG≥11.1mmol/l。需重复一次确认。患病人群为年龄40～80岁,平均(61.5±10.5)岁,病程为0～28年,SCr水平51-159μmol/L (0.6-1.8 mg/dl)的患者。3.排除标准除外合并糖尿病急性并发症及有可引起血尿酸继发性升高疾病的患者(白血病、红细胞增多症、多发性骨髓瘤、甲状腺疾病、尿崩症、恶性肿瘤等)。所有患者入组1个月前未使用利尿剂、别嘌呤醇及其他已知影响尿酸代谢的药物,血脂为调脂治疗前水平。4.分组情况：血尿酸正常(NUA组)119例,血尿酸升高(HUA组)40例。5.HUA的诊断标准为男性血尿酸>420μmol/L,绝经前女性为血尿酸>360μmol/L,绝经后女性血尿酸>420μmol/L。6.观察指标所有患者晚餐后禁食10～14 h,次日清晨空腹抽取静脉血测定尿酸(尿酸酶法检测)、胆固醇(TC,3.1-5.7mmol/L)、血甘油三酯(TG,0.4-1.7 mmol/L)、血高密度脂蛋白(HDL,1.04-1.90 mmol/L)、血低密度脂蛋白(LDL, 2.00-3.37 mmol/L)、血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)等；计算体质指数(BMI)；晨起空腹留尿测定尿微量白蛋白(U-MA,我院能够检测到的最低下限为11.2 mg/L,0-30 mg/L)水平。7.并发症的界定(1)冠心病(CHD)：有明确心肌梗死病史,明确心绞痛发作或心电图ST-T改变者,参照ACC/AHA标准；(2)脑梗死(CI)：脑梗死为头颅CT或MRI扫描有脑梗死灶者；(3)颈动脉粥样硬化(CA)：超声提示局部隆起,增厚,向管腔内突出,颈总动脉内-中膜厚度(IMT)≥1.0mm;(4)糖尿病肾病(DN):U-MA>30 mg/L;(5)糖尿病视网膜病变(DR)：眼底检查明确有糖尿病视网膜病变Ⅱ期及以上；(6)高血压(HT)的的诊断标准1999年WHO/ISH及美国高血压联合委员会制定的标准[收缩压(SBP)≥140 mmHg (1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒张压(DBP)≥90mmHg]。8.统计学处理应用SPSS12.0统计软件包,计量资料用均数±标准差表示,组间比较用t检验,计数资料以%表示,采用x2检验,采用二分类非条件Logistic回归,计算各种因素的相对危险比(OR)及95%可信区间(95%CI),P<0.05表示有统计学意义。结果1.159例患者中HUA患者40例,占25.2%。2.单因素分析发现男性、体质指数(BMI)≥25 kg/m2、高血压(HT)、血肌酐(SCr)≥110μmol/L、血尿素氮(BUN)≥7.0 mmol/L、尿微量白蛋白(U-MA)≥11.2mg/L、血甘油三酯(TG)≥1.70 mmol/L、血高密度脂蛋白(HDL)<1.04 mmol/L、血低密度脂蛋白(LDL)≥3.37mmol/L等因素影响HUA的发生(P<0.05)。3. Logistic回归分析提示SCr、BMI、TG水平是影响T2DM发生HUA的独立危险因素4.各主要危险因素在T2DM中均有较高的发生率。5.T2DM合并HUA患者冠心病、颈动脉粥样硬化、脑梗死、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变发生率明显增高(P<0.05)。结论T2DM尿酸升高与多种危险因素有关,各主要危险因素在T2DM中有较高的发生率,HUA与T2DM代谢紊乱及并发症关系密切。

全文目录

摘要  3-8
ABSTRACT  8-16
第一章引言  16-19
第二章材料和方法  19-21
第三章结果  21-25
第四章讨论  25-28
第五章结论  28-29
参考文献  29-35
附录  35-37
成果  37-38
致谢  38-39

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