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IRS-1在头颈部鳞状细胞癌侵袭转移中作用机制的研究

作　者: 罗璇
导　师: 王雪融
学　校: 南京医科大学
专　业: 药理学
关键词: 胰岛素受体底物1 头颈部鳞状细胞癌 转移 上皮-间叶转化 E-钙黏蛋白 miR-9
分类号: R739.91
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是全球第八大高发肿瘤，约占全身恶性肿瘤的5%，是威胁人类健康的主要肿瘤之一。淋巴结转移是HNSCC患者的主要致死原因，也是预测患者5年存活率的有效标志。联合应用手术治疗、放射治疗和化学治疗取得了很大的进步，但复发和转移病人的5年存活率仍然很低。因此，研究发现在肿瘤转移中起关键作用的信号分子标记物和阐明肿瘤转移机制将为肿瘤的转移提供新的诊断指标，为治疗提供新的靶点。胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）是胰岛素受体底物家族（IRSs）中第一个被鉴定和克隆的成员。作为胰岛素和类胰岛素生长因子-I（IGF-I）最主要的底物，IRS-1的主要功能是接受来自生长因子和激素等多种跨膜信号分子的刺激，连接并传递上游激活子到下游效应器之间的信号，从而调控细胞的生长、存活、分化及代谢。过去，对IRS-1的研究主要集中在代谢性疾病。近年来研究发现它与肿瘤的发生、发展和转移密切相关。研究证实，IRS-1作为胰岛素和IGF-I的底物，主要通过激活PI3K/Akt和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）通路发挥致癌作用。研究报道IRS-1在多种肿瘤如肝癌、胰腺癌、乳腺癌、肾母细胞瘤、横纹肌肉、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤和肾上腺皮质癌等中表达增加或者活性增强，发挥促癌的作用。但也有研究报道IRS-1能够抑制肿瘤转移，如肺癌的转移，发挥抑癌的作用。目前，IRS-1在HNSCC侵袭转移中的作用机制尚不明确。上皮-间叶转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是肿瘤转移的初始和关键步骤。EMT以上皮细胞特性的丧失和间叶细胞特性的获得为重要特征。在EMT发生的过程中伴有上皮标记物E-钙黏蛋白（E-cadherin）等表达下调；与之结合的β-连环素（β-catenin）转移至细胞核内，调控多种信号分子的表达；间叶表型标记物波形蛋白（Vimentin）、N-cadherin等表达上调。其中，E-cadherin的减少是EMT的重要标志和始动因素。微小RNAs (MicroRNAs, miRNAs)是近年来发现的一类长度约22个核苷酸的内源性非编码小分子RNAs，可通过直接降解靶基因mRNA或抑制其蛋白翻译，在转录后水平负性调控基因表达，参与调控细胞增殖、分化和凋亡等细胞生物学过程。研究发现许多microRNAs在人类肿瘤转移中发挥重要的作用。最近有研究证明miR-9能够直接结合E-cadherin的3’UTR，在转录后水平抑制其表达，从而促进EMT。本研究通过检测IRS-1在HNSCC组织和细胞株中的表达情况，以及干扰其表达对细胞侵袭能力的影响，探讨IRS-1在HNSCC侵袭转移中的作用及其可能的作用机制。首先，我们在有淋巴结转移的HNSCC患者的组织标本中发现，IRS-1mRNA在HNSCC淋巴结转移灶中的表达低于相应原发灶中的表达。进一步在转移潜能不同的HNSCC细胞株上的研究发现，在高转移特性的HNSCC细胞株686LN-M4e中，IRS-1mRNA和蛋白水平的表达明显低于配对的低转移特性的686LN细胞株，结果具有统计学意义，提示IRS-1表达降低可能与HNSCC的转移有关。为了明确IRS-1对HNSCC细胞侵袭能力的影响，进而探讨IRS-1在HNSCC侵袭转移中的作用机制，我们以低转移特性HNSCC686LN细胞株（IRS-1高表达）为研究对象，利用siRNA下调IRS-1的表达，发现下调IRS-1的表达增强了686LN细胞的侵袭能力，同时检测到EMT相关标记物E-cadherin的表达减少以及miR-9的表达增加。结果提示下调IRS-1的表达能够增强HNSCC细胞的侵袭能力并促进EMT，其可能的作用机制与miR-9的表达上调，介导E-cadherin的表达减少有关。我们的研究主要探讨了IRS-1在HNSCC侵袭转移中的作用及可能的分子机制，为以IRS-1为靶点的治疗提供了理论依据和实验证据，为HNSCC的诊断与治疗提供了新思路。

全文目录


中文摘要  5-7
英文摘要  7-10
引言  10-14
材料与方法  14-28
结果  28-31
讨论  31-35
图表  35-40
结论  40-41
参考文献  41-47
文献综述  47-70
  参考文献  60-70
附录：中英文缩写对照表  70-71
攻读学位期间发表文章情况  71-72
致谢  72

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 其他部位肿瘤 > 头、颈、肩部肿瘤
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