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MTA1、Tiaml及MMP-9蛋白在皮肤恶性黑色素瘤中的表达

作　者: 王琰
导　师: 陈旻静
学　校: 郑州大学
专　业: 整形外科
关键词: 肿瘤转移相关基因1 T淋巴瘤侵袭诱导因子1基因皮肤恶性黑色素瘤基质金属蛋白酶9 侵袭转移
分类号: R739.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

背景皮肤恶性黑色素瘤(cutaneous malignant melanoma, CMM)是一种起源于神经嵴黑色素细胞的皮肤恶性肿瘤。由于诸多因素的影响,近年来我国的CMM发病率有逐年上升的趋势。CMM易发生血行、淋巴转移,预后差、病死率高。大量研究证实CMM的发生发展和诸多恶性肿瘤一样,是一个多因素、多阶段、多步骤相互作用的过程。早期诊断及治疗可有效控制恶性黑色素瘤的发生发展。CMM的治疗方法目前已经趋向多样化,强调个体化治疗、多学科综合治疗。其中针对CMM侵袭转移的基因靶向治疗也已成为今后治疗的一个方向。研究发现肿瘤转移相关基因1(MTAl)和T淋巴瘤侵袭诱导因子1(Tiam1)基因二者和多种恶性肿瘤侵袭转移等生物特征密切相关。MTAl是NuRD (nucleosomeremodeling and histone deacetylase核小体重构及组蛋白脱乙酰基酶)复合物的组成部分,NuRD复合物可以通过影响染色质的状态,进而调整基因的复制；MTAl的功能区含有SH3结合区,该结合区所含的残基序列可以和Src基因的SH3结合域配对,而SH3结合域和信号转导通路中的浸润转移相关基因有关,如Tiam1。研究发现Tiam1是Src基因的下游效应因子,而Tiam1与MAPK通路有相互作用,可以激活P38MAPK通路,而P38活化可以诱导MMP-9的表达。MTA1、Tiam1和MMP-9三者之间是否存在某种联系,目前尚无相关研究；关于MTA1、Tiam1与CMM临床病理特征相关性的研究也鲜有报道。本研究旨在通过对MTAl和Tiam1的研究,以期进一步探索CMM的侵袭转移机制,为CMM的治疗寻找新的治疗靶点。目的检测MTA1、Tiam1及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)在皮肤恶性黑色素瘤、交界痣和正常皮肤组织中的表达。探讨MTA1、Tiam1及MMP-9蛋白的表达与皮肤恶性黑色素瘤的临床病理学特征的关系,以及三者间的相互关系。方法收集2008年1月-2012年12月郑州大学第一附属医院病理科存档的皮肤恶性黑色素瘤蜡块52例,交界痣20例。其中皮肤恶性黑色素瘤患者男性24例,女性28例,年龄在22-76岁之间,平均年龄(56.8±11.2)岁；按有无淋巴结转移分为：有淋巴结转移者24例,无淋巴结转移者28例；按肿瘤细胞浸润深度Clark分级法分为：Ⅰ级(表皮及附属器上皮)14例,Ⅱ-Ⅲ级(真皮乳头层)14例,Ⅳ级(真皮网状层)9例,V级(侵及皮下组织)15例。交界痣20例,男性9例,女性11例,年龄在11-78岁之间,平均年龄(53.5±10.3)岁。选取20例正常皮肤组织作为对照组,20例正常皮肤组织均来自郑州大学第一附属医院整形外科手术切除的多余正常全厚皮肤,男性12例,女性8例,年龄在14-71岁之间,平均年龄(52.8±11.1)岁。所有实验研究对象均具有完整的病史资料,均不合并任何其他疾病,手术前均未行激光治疗、放射治疗和化学药物治疗等其他任何相关治疗。各组患者的性别、年龄以及其病变部位等均无显著性差异,具有可比性(P>0.05)。本实验采用链霉素抗生物素蛋白过氧化物酶(SP)法对52例CMM、20例交界痣和20例正常皮肤组织中MTAl、Tiam1及MMP-9蛋白的表达水平进行检测。本实验采用SPSS17.0软件进行数据处理；采用卡方检验比较MTA1、Tiam1及MMP-9蛋白的阳性表达率及三者与肿瘤细胞浸润转移的关系；采用Spearman等级相关分析方法分析CMM组织中三种蛋白表达的关联性,检验标准α=0.05,以P<0.05为有统计学意义,X2分割检验标准α’=0.05/3=0.0167。结果1.MTAl的蛋白产物主要表达于细胞浆和细胞核。MTAl在CMM中呈高表达,阳性表达率为71.2%(37/52);在交界痣和正常皮肤组织中呈低表达,阳性表达率分别为40.0%(8/20)和30.0%(6/20)。随肿瘤浸润深度的增加,MTAl在CMM中的表达水平增高(P<0.05);伴有淋巴结转移者中的表达水平高于不伴有淋巴结转移者中的表达水平(P<0.05)。2.Tiam1基因的蛋白产物主要表达于细胞浆。Tiam1在CMM中呈高表达,阳性表达率为76.9%(40/52);在交界痣和正常皮肽组织中呈低表达,阳性表达率分别为35.0%(7/20)和25.0%(5/20)。随肿瘤浸润深度的增加,Tiam1在CMM中的表达水平增高(P<0.05);伴有淋巴结转移者中的表达水平高于不伴有淋巴结转移者中的表达水平(P<0.05)。3.MMP-9蛋白主要表达于细胞浆。MMP-9在CMM中呈高表达；阳性表达率为75.0%(39/52);在皮肤交界痣和正常皮肤组织中呈低表达,阳性表达率分别为40.0%(8/20)和30%(6/20)。随肿瘤浸润深度的增加,MMP-9蛋白在CMM中表达水平增高(P<0.05);伴淋巴结转移者中的表达水平明显高于不伴淋巴结转移者中的表达水平(P<0.05)。4.MTA1、Tiam1及MMP-9三者相关性的分析结果显示：MTAl与Tiam1表达呈正相关性(rP=0.356,P=0.009,P<0.05),Tiam1与MMP-9表达呈正相关性(rP=0.422,P=0.002,P<0.05),MTAl与MMP-9表达也呈正相关性(rP=0.515,P=0.000,P<0.05)。结论1.在CMM组织中,MTA1、Tiam1及MMP-9三者的表达水平都明显高于其各自在交界痣和正常皮肤组织中的表达水平；且三者的表达水平均和CMM组织中肿瘤的浸润深度及淋巴结转移相关(P<0.05)。2.在CMM组织中,MTA1与Tiam1的表达呈正相关性,Tiam1与MMP-9的表达呈正相关性,MTAl与MMP-9的表达也呈正相关性。推测三者可能在共同促进肿瘤的浸润转移机制中存在某种相互关系或协同作用。3.MTA1、Tiam1及MMP-9三者在CMM浸润转移中均发挥着重要作用；对三者在CMM中的表达情况进行联合检测,有望为判断CMM患者肿瘤是否发生浸润转移和评估预后提供参考,为CMM的基因治疗提供一个新思路。

全文目录

摘要  4-7
Abstract  7-14
前言  14-19
材料与方法  19-26
结果  26-32
讨论  32-37
结论  37-38
附图  38-42
参考文献  42-45
综述  45-63
  参考文献  59-63
个人简历  63-64
致谢  64

MTA1、Tiaml及MMP-9蛋白在皮肤恶性黑色素瘤中的表达

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