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血管生成相关microRNA在肝细胞癌侵袭和转移中的作用及机制研究

作　者: 朱凯
导　师: 周俭
学　校: 复旦大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 微小RNA 新生血管化 病理性 BRCA1 肝细胞肝癌 异粘蛋白 内皮-间质转化 肿瘤转移 上皮-间质转化
分类号: R735.7
类　型: 博士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最常见的肝脏恶性肿瘤,是世界范围内主要的健康问题之一。尽管外科切除和肝移植为治愈肝癌提供了一定的机会,但由于复发和转移率较高,肝癌的预后仍不理想。因此,寻找能指导预后和作为治疗靶点的分子标记对肝癌的治疗非常重要。血管生成是肿瘤的重要特征之一,它因肿瘤细胞的刺激而增强,同时也在肿瘤发展的各个环节中发挥了重要的作用。内皮细胞在血管生成过程中非常关键,它们增殖,移动并排列与血管的内壁,从而构成血管的一部分。理解内皮细胞在血管生成活动中发挥作用的机制,可以帮助我们寻找到抗血管生成治疗的新的策略。越来越多的研究证明microRNA在多种生理及病理过程中扮演重要的角色,包括肿瘤的发生与转移。microRNA是一类长度为20-22个核苷酸的非编码小RNA,它们能通过特异性结合于蛋白mRNA的3端非编码区(3’UTR),从而影响该蛋白的表达。本研究利用microRNA芯片对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)在有或无肝癌细胞刺激情况下的microRNA表达谱进行差异分析,筛选出一组变化明显的microRNA。随后对受肝癌细胞刺激后,升高(has-miR-146a,miR-146a)和降低(has-miR-302c, miR-302c)最明显的两个microRNA分别进行功能分析。HUVEC的成血管能力随miR-146a表达的升高和降低而增强或者减弱,体外表现为HUVEC的增殖,迁移和成管能力,体内表现为其促进肿瘤生长和血管生成。报告基因检测显示miR-146a通过特异性结合于抑癌基因BRCA1的mRNA的3端非编码区域(3’UTR),抑制BRCA1的转录和表达,从而发挥其促血管生成的作用。进一步研究发现抑制HUVEC的BRCA1表达也能促进其成血管能力。HUVEC过表达miR-302c后,表达VE-Cadherin上升,β-catenin,FSP-1和a-SMA(内皮-间质转化表面标志)表达下降,且细胞迁移能力减弱,提示miR-302c能抑制内皮细胞的内皮-间质转化。体外及体内试验证明HUVEC过表达miR-302c后能抑制肝癌细胞的生长。报告基因检测显示miR-302c通过抑制metadherin(MTDH)蛋白的表达从而抑制内皮细胞的内皮-间质转化。我们进一步对含323例肝癌病人肿瘤及正常肝脏组织的组织芯片进行免疫组化分析MTDH的表达情况,结果显示MTDH在肝癌组织中表达明显高于对应正常肝脏组织,MTDH表达增加会引起肝癌术后复发转移的增加。功能试验显示MTDH能通过上皮-间质转化促进转移。MTDH有望成为预测肝癌预后的分子标志以及肝癌治疗的靶点。

全文目录


缩写  4-5
中文摘要  5-7
  参考文献  6-7
Abstract  7-9
  References  8-9
前言  9-13
  References  11-13
第一部分：肝癌血管生成相关microRNA—miR-146a功能及其机制研究  13-42
  摘要  13
  前言  13-14
  材料和方法  14-28
  结果  28-37
  讨论  37-39
  References  39-42
第二部分：肝癌血管生成相关microRNA—miR-302c功能及其机制研究  42-59
  摘要  42
  前言  42-44
  材料和方法  44-47
  结果  47-54
  讨论  54-56
  References  56-59
第三部分：miR-302c下游基因异粘蛋白在肝癌中的表达及其相关机制研究  59-78
  摘要  59
  前言  59-60
  材料和方法  60-65
  结果  65-73
  讨论  73-75
  References  75-78
全文总结  78-79
  结论  78
  创新点  78
  不足  78-79
综述  79-88
  参考文献  84-88
附件  88-91
致谢  91-92

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤 > 肝肿瘤
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