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阿托伐他汀对ARAS炎症性肾损伤的保护作用及其抗炎机制研究

作　者: 卓燕
导　师: 吴雄飞
学　校: 第三军医大学
专　业: 外科学
关键词: 阿托伐他汀 粥样硬化性肾动脉狭窄 慢性肾损伤 炎症 核转录因子-κBp65 巨噬细胞
分类号: R692
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


研究背景：动脉粥样硬化性肾动脉狭窄(atherosclerotic renal artery stenosis，ARAS)是目前导致终末期肾功能衰竭发生的常见原因之一。既往认为ARAS患者出现慢性肾功能不全主要是由于肾动脉狭窄引起的肾脏缺血性改变所引起的。但近年来研究表明ARAS患者慢性肾功能不全进展可能为多种因素导致的肾实质损害在其中起到了主要作用，而非单纯决定于其肾动脉狭窄的严重程度。ARAS进程中过度氧化应激、肾素-血管紧张素系统激活、脂蛋白修饰产物生成、毛细血管内皮细胞损伤、肾动脉内粥样斑块破裂、上皮细胞抗原属性改变引起的免疫反应瀑布效应等多种因素，均可通过激活NF-κB炎症信号通路，引起多种趋化因子、炎性介质高表达，巨噬细胞在肾脏的浸润转化，从而导致肾脏慢性化损害进展，甚至最终发展为终末期肾功能衰竭。阿托伐他汀是目前临床上使用较为广泛的他汀类药物之一。近年来研究发现他汀类药物除显著地降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和心血管保护作用之外，还具有独立于降脂效应之外的肾脏保护作用。目前对于阿托伐他汀在ARAS中的相关研究，主要集中在其对肾动脉狭窄及粥样斑块进展中的作用，或是联合降压、抗凝等药物治疗同肾动脉血运重建术对ARAS患者肾功能影响的临床对比研究方面。而对于阿托伐他汀在ARAS患者中是否具有独立的肾脏保护作用，其对ARAS患者肾功能影响机制方面目前研究较少；并且除单纯的降脂效应外，其抗炎作用在其中是否也起到了重要作用有待进一步研究；同时根据我们既往研究发现NF-κB炎症信号通路活化是ARAS导致慢性肾脏损害加重的重要机制之一，阿托伐他汀在延缓ARAS患者慢性肾功能损害进程中是否是通过抑制NF-κB炎症信号通路活化这一机制而实现的有待进一步研究。本课题利用ApoE-/-小鼠建立ARAS模型，通过对不同阶段ARAS模型组及阿托伐他汀给药组的对比研究，观察阿托伐他汀在ARAS引起的慢性肾损害进程中是否具有独立的肾脏保护作用、同时这一保护作用是否归因于其降脂效应，并探讨阿托伐他汀抗炎效应是否在延缓ARAS患者慢性肾功能损害进程中具有重要作用。在体内实验基础上，分离小鼠腹腔巨噬细胞，通过单纯LPS刺激下给予不同浓度阿托伐他汀干预处理，进一步验证阿托伐他汀调脂外的抗炎作用及其机制。主要实验内容：1、第一部分利用ApoE-/-小鼠建立不同阶段ARAS模型，通过给予阿托伐他汀灌胃治疗，观察其血脂水平、肾损伤相关指标及肾脏组织学变化、肾脏NF-κBp65炎症信号通路及巨噬细胞活化情况。2、第二部分通过分离小鼠腹腔巨噬细胞，在单纯LPS刺激下，给予不同浓度阿托伐他汀干预，观察其NF-kbp65的活化及其下游炎性介质IL-6表达分泌情况。主要实验结果：1、不同周龄ARAS模型阿托伐他汀给药组其血肌酐（Scr）与血清胱抑素C（Cys C）水平与相对应的血脂水平相关性分析没有统计学意义，阿托伐他汀对于ARAS具有独立于降脂效应的肾脏保护作用。2、通过对同周龄ARAS模型组与阿托伐他汀给药组对比研究分析显示，阿托伐他汀可有效延缓ARAS所致的慢性肾功能损害进程，减缓其肾脏病理组织学损伤加重。3、通过对同周龄ARAS模型组与阿托伐他汀给药组对比研究分析显示，阿托伐他汀可抑制ARAS下游肾脏NF-κBp65核转位，减少其受控的ICAM-1、P-sel、IL-6等趋化因子、炎症介质表达和肾脏巨噬细胞浸润。4、阿托伐他汀以剂量依赖性的方式抑制LPS刺激引发的巨噬细胞NF-κBp65核转位及其下游炎性介质IL-6mRNA表达和上清液中IL-6分泌。全文主要结论：1、选择ApoE-/-小鼠成功建立ARAS模型，并发现ARAS是进展性疾病，可导致肾脏慢性进展性损害。2、炎症反应是ARAS导致慢性肾损害进展的重要机制之一，NF-κB炎症信号通路的活化在其中起到非常重要作用。3、阿托伐他汀对于ARAS具有独立于降脂外的肾脏保护作用，可有效延缓其慢性肾损伤进程，其肾脏保护作用可能是通过抑制ARAS下游肾脏NF-κBp65核转位，减少其受控的ICAM-1、P-sel、IL-6等趋化因子、炎症介质表达和肾脏巨噬细胞浸润这一抗炎机制来实现的。4、体外实验发现阿托伐他汀还以剂量依赖性的方式抑制LPS刺激引发的巨噬细胞NF-κBp65核转位，同时对于NF-κBp65核转位活化后下游炎性介质IL-6mRNA表达及其上清液中IL-6分泌也同样具有剂量依赖性抑制作用。

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中图分类: > 医药、卫生 > 外科学 > 泌尿科学（泌尿生殖系疾病） > 肾疾病
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