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Smad4在维持胚胎心脏增殖中的作用研究

作　者: 齐心
导　师: 何玉龙；高翔
学　校: 南京大学
专　业: 遗传学
关键词: Smad4 条件性基因敲除心肌细胞增殖分化
分类号: R321
类　型: 博士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

先天性心脏缺陷是胚胎致畸的主要原因之一,新生儿中约有1%有先天性心脏缺陷。影响胚胎心脏发育的因素很多,最近数年的研究也揭示了一些遗传方面的潜在原因,但其遗传机制仍并不十分明了。转化生长因子一β/骨形成蛋白(TGF-β/BMP)家族对胚胎心脏发育塑型及成体心脏病理改变均有重要作用,作为传递该信号通路核内信号唯一的Co-Smad,核内因子Smad4在此信号通路中具有中心作用。Smad4在成体心脏中敲除会导致心肌肥大及心衰的表型,但胚胎心脏发育中的作用尚无报道。本研究中我们发现Smad4在胚胎发育中期的心脏发育过程中起重要作用,能够调节BMP信号和一系列对心脏发育有调控作用的核心因子。因为Smad4全身敲除小鼠死于胚胎发育早期,我们利用Cre-Loxp系统,用胚胎心肌细胞特异表达的Cre转基因小鼠介导了Smad4基因在胚胎心肌细胞中的敲除。从胚胎期9.5天(E9.5)开始的Smad4基因敲除导致胚胎死于E12.5～15.5,突变胚胎表现出严重的心脏形态缺陷,包括显著变薄的心壁紧密层,结构紊乱的心小梁区和室间隔缺损(VSD)。极少量超过E15.5的幸存胚胎亦表现出VSD和流出道形态异常。条件性Smad4敲除导致极为显著的心肌细胞增殖下降,而细胞凋亡没有明显改变。指示心肌细胞分化的一系列肌动力蛋白在Smad4敲除心肌中的表达下调,包括肌球蛋白重链α和β,心室肌球蛋白轻链2,和心肌动蛋白α,提示心肌细胞分化能力的下降。此外,Smad4突变心脏中TGF-β/BMP通路也受到调控,BMP通路的配体中心脏特异性表达的BMP10的表达量和核因子Smad 1/5/8的活化程度均升高,提示Smad4和BMP10在心肌细胞发育中某种潜在的负反馈机制。一些心脏发育中关键的转录因子的表达有所降低,包括Nkx2.5, GATA4和MEF2c,这些因子在心脏发育中期对心肌细胞的分化有促进作用,从而其被Smad4引起的下调可能导致了心肌细胞分化的降低。以上数据从遗传学角度提供了直接证据,证明Smad4基因对调节胚胎期心肌细胞的增殖和分化均具有重要作用,同时也对先天性心脏缺陷可能的原因提供了新的见解。

Smad4在维持胚胎心脏增殖中的作用研究

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