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基于SVM的Aβ聚集抑制剂和血脑屏障通透性预测模型

作　者: 汪云星
导　师: 张红雨
学　校: 华中农业大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 阿尔兹海默症淀粉样蛋白抑制剂支持向量机中药血脑屏障
分类号: R-332
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

随着社会的不断发展,物质和经济条件的提高,人口老年化程度越来越高,阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease, AD)患者的数量在全球也迅速的增加,给全球的经济、社会以及部分家庭带来了沉重的负担,因此研发能够治疗AD的药物变得非常迫切。由于p淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)代谢过程在AD的发生中具有很重要的作用,如果能有效地控制Aβ的聚集将有望从根本上治疗AD。本文首先构建了能够筛选Ap聚集抑制剂的支持向量机(Support Vector Machine, SVM)模型,然后用上述模型从中药化学数据库(Traditional Chinese Medicines Database, TCMD)中筛选出合适的中药,最后用作者自己构建的血脑屏障(Blood Brain Barrier, BBB)通透性模型测试上述中药的通透性,最终确立具有Aβ抑制效益并能通过血脑屏障的中药,进而为以后的实验验证以及进一步的药物研发做好基础和提供一些参考价值。本文中总共构建了四个SVM模型,包括两个Aβ40小分子抑制剂模型、一个Aβ42小分子抑制剂模型和一个BBB模型,由于Aβ40聚集抑制剂的数据涉及到两种不同的实验self seeding radio assay与self seeding thioflavin T assay,为了区别这两种数据建立的模型,便分别称为Aβ40聚集抑制剂预测模型R和Aβ40聚集抑制剂预测模型T。构建BBB通透性预测模型所用的样本数量为415,训练集的准确度为92.5%,测试集的准确度为79.4%,五重交叉验证得到的平均准确率为80.3%。构建Aβ40聚集抑制剂预测模型R所使用的样本数量为64,训练集的准确度为88.6%,测试集的准确度为75.0%,留一法验证的平均准确率为75.0%。从TCMD23033个化合物中总共筛选出了41个化合物,然后统计出含有这些化合物的种类大于等于3种的中药,结果为胡椒属(Piper chaba)(果实)、雷公藤(Tripterygium wilfordii)干姜(Zingiber officinale)、高良姜(Alpinia officinarum)和益智仁(Alpinia oxyphylla)。最后这些中药经过BBB模型筛选后,胡椒属、高良姜和益智仁符合模型的要求。建立Aβ40聚集抑制剂预测模型T使用的样本数量为82,训练集的准确度为75.0%,测试集的准确度为57.7%,留一法验证的平均准确率为71.4%,从TCMD中总共筛选出了100个化合物,然后统计出含有这些化合物的种类大于等于3种的中药,结果为胡椒属西洋参(Panax quinquefolium)、麝香(Moschus moschiferus)、壮观番泻(Senna spectabilis)(花)、高良姜(Alpinia officinarum)、蒜臭母鸡草(Petiveria alliacea)(根,茎和叶)、益智仁(Alpinia oxyphylla)和金鸡勒(Cinchona ledgeriana)。最后这些中药经过BBB模型筛选后,所有的中药均符合模型的要求。建立Aβ42聚集抑制剂预测模型所需样本数量为28,训练集的准确度为95.0%,测试集的准确度为62.5%,留一法验证的平均准确率为55.0%,从TCMD2303个化合物中仅筛选出了1个化合物,为芸苔子(Brassica campestris)的成分。最后经过BBB模型筛选后,其符合模型的要求。

全文目录

摘要  6-8
Abstract  8-10
缩略语表  10-11
第一章前言  11-19
  1.1 AD对社会的危害  11-12
    1.1.1 AD的相关背景  11
    1.1.2 AD造成的造成的社会负担和经济损失  11-12
  1.2 AD的病理学背景  12-17
    1.2.1 AD的病征和病因  12-15
    1.2.2 AD的治疗及策略  15-17
  1.3 研究的目的和意义  17-18
  1.4 研究内容和技术路线  18-19
    1.4.1 研究内容  18
    1.4.2 技术路线  18-19
第二章 Aβ_(40)聚集抑制剂预测模型R与中药筛选  19-36
  2.1 引言  19
  2.2 SVM相关背景  19-24
    2.2.1 SVM相关介绍  19-21
    2.2.2 SVM理论推导  21-24
  2.3 研究设备和材料  24-26
    2.3.1 主要设备  24
    2.3.2 主要软件  24-26
  2.4 数据来源  26-27
  2.5 实验方法与流程  27-34
    2.5.1 分子描述符计算  27
    2.5.2 数据归一化预处理  27-29
    2.5.3 Aβ_(40)聚集抑制剂预测模型R的建立  29
    2.5.4 用留一法对Aβ_(40)聚集抑制剂预测模型R进行验证  29-30
    2.5.5 用Aβ_(40)聚集抑制剂预测模型R筛选TCMD  30-33
    2.5.6 建立BBB通透性的SVM模型  33-34
    2.5.7 用BBB通透性预测模型筛选预测的中药抑制剂  34
  2.6 结果和讨论  34-36
第三章 Aβ_(40)聚集抑制剂预测模型T与中药筛选  36-41
  3.1 引言  36
  3.2 实验方法与流程  36-40
    3.2.1 Aβ_(40)聚集抑制剂预测模型T的建立及验证  36
    3.2.2 用Aβ_(40)聚集抑制剂预测模型T筛选TCMD  36-40
    3.2.3 用BBB通透性预测模型筛选中药抑制剂  40
  3.3 结果和讨论  40-41
第四章基于SVM的Aβ_(42)聚集中药抑制剂筛选  41-43
  4.1 引言  41
  4.2 实验方法与流程  41-42
    4.2.1 Aβ_(42)聚集抑制剂的SVM模型的建立及验证  41
    4.2.2 Aβ_(42)中药抑制剂的筛选  41-42
    4.2.3 用BBB通透性预测模型筛选预测Aβ_(42)中药抑制剂  42
  4.3 结果和讨论  42-43
第五章总结与展望  43-45
参考文献  45-50
致谢  50

基于SVM的Aβ聚集抑制剂和血脑屏障通透性预测模型

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