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氟苯尼考琥珀酸酯合成工艺的优化及其药理学研究

作　者: 秦光成
导　师: 李逐波
学　校: 西南大学
专　业: 基础兽医学
关键词: 氟苯尼考琥珀酸酯合成工艺优化药理
分类号: S859
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

本课题在上届同学研究的基础上,选用新型、高效催化剂DMAP以及溶剂丙酮合成得到氟苯尼考琥珀酸酯,并在此基础上通过单因素考察以及正交设计实验对合成工艺进行了优化。同时还对氟苯尼考琥珀酸钠的体内抗菌活性、局部毒性以及在大鼠体内的药代动力学及组织分布做了相应的研究。在使用催化剂DMAP和丙酮做溶剂的条件下,合成得到的产品,通过熔点仪、薄层色谱、高效液相色谱分析表明,该化合物具有较高的纯度,并且在相同条件下其Rf值和保留时间与氟苯尼考琥珀酸酯的标准品一致;熔点测定结果与杨鹏等测定的结果相当;红外光谱测定表明产品与标准品图谱高度吻合。因此结合以上方法综合分析可以得出,合成得到的产品为氟苯尼考琥珀酸酯。优化后的合成工艺与传统合成工艺对比分析表明,优化后的合成工艺反应温度由原来的80℃降低到60℃,反应条件温和,使得合成的选择性提高,副反应减少,为后期的分离纯化方法的优化奠定了基础;反应时间缩短由原来的15h以上缩短到4h;产率提高由原来的70%左右上升到88.1%;传统的分离纯化方法用稀酸和去离子水反复洗涤后,用有机溶剂多次重结晶后才可以得到纯品,新的分离纯化方法,在减少了繁琐洗涤过程的同时,用溶剂水代替有机溶剂作为结晶溶液结晶一次可以得到相同纯度的产品,其纯度可达97%以上。合成过程中使用的有机溶剂回收率大于80%。合成原料成本降低。后期的合成放大实验表明,该工艺下得到的产品质量、产率稳定,工艺条件简便、易操作、可控;同时经初步成本核算表明,该工艺条件下合成得到的氟苯尼考琥珀酸酯有较大的利润空间,因此该工艺进行工业化的进一步研究具有良好的经济价值和广阔的应用前景。用微生物法通过对氟苯尼考(母药)及其氟苯尼考琥珀酸钠(前药)对大肠杆菌、金葡球菌、枯草杆菌、变形杆菌的体内抑菌实验的对比研究表明,前药与母药从给药后0～3h这段时间内其抑菌圈直径基本一致,统计学分析表明也无显著差异(P＜0.05),就是说前药和母药对四种菌都有良好的抗菌活性,且效果相当。通过肌肉注射30mg/kg(按氟苯尼考计算)氟苯尼考琥珀酸钠后,在大鼠体内氟苯尼考琥珀酸钠能迅速转化为氟苯尼考,并主要以FF、Fs-Na、FFa三种形式存在,它们在大鼠体内的药时数据符合一级吸收一室模型。转化后的FF的Tmax为1 h,最大血药浓度Cmax为6.28μg/mL,Vd、AUC、CL/F(s)分别为0.77 mg/L、37.03μg/mL和0.258 L/h,表明FF在体内各组织中分布广泛,消除缓慢,维持有效血药浓度的时间较长。停药后FF主要集中在肺脏、肝脏和肾脏组织中,但经过统计学分析表明差异不显著。但FF与FFa在大鼠的肝脏和肾脏组织中残留总量最高,提示肝脏和肾脏是FF的主要靶器官。这一系列动力学参数和组织分布规律为其临床给药的进一步研究提供了相应的理论基础。局部毒性实验中的皮肤刺激性试验和给药部位刺激性试验表明氟苯尼考琥珀酸钠在其临床的给药剂量和范围内是无刺激或者是低刺激性的。溶血性试验表明,在试验剂量内不同浓度的氟苯尼考琥珀酸钠在其观察期内没有发现有溶血现象发生,并按部标法检测溶血率,均远远小于规定的5%,说明该受试药物可以静脉注射使用。因此局部毒性实验表明在临床给药剂量内该化合物是低毒,安全的。

全文目录

摘要  7-9
ABSTRACT  9-11
第一章文献综述  11-33
  1.1 氯霉素类抗生素的发展动态  11-14
    1.1.1 氯霉素类抗生素的发展简史  11-12
    1.1.2 水溶性氟苯尼考的研制与开发  12-14
  1.2 药理学特性  14-17
    1.2.1 抗菌机理  14-15
    1.2.2 抗菌活性  15-16
    1.2.3 药代动力学研究  16-17
  1.3 氟苯尼考在动物食品中残留的研究  17-20
    1.3.1 兽药残留的现状  17-18
    1.3.2 兽药残留的危害  18-19
    1.3.3 氟苯尼考残留的检测方法  19-20
  1.4 有机合成中工艺的优化  20-25
    1.4.1 化学反应条件的优化  21-22
    1.4.2 分离纯化方法的优化  22-25
  1.5 催化剂DMAP在有机合成中的应用  25-33
    1.5.1 DMAP的概述  25-26
    1.5.2 DMAP的催化机理  26-27
    1.5.3 DMAP的催化反应类型  27-33
第二章引言  33-35
第三章氟苯尼考琥珀酸酯制备工艺的研究  35-47
  3.1 材料  35-36
    3.1.1 药品试剂  35
    3.1.2 主要仪器设备  35
    3.1.3 合成反应实验装置  35-36
  3.2 方法  36-40
    3.2.1 合成工艺路线  36
    3.2.2 合成工艺流程  36-38
    3.2.3 结构验证  38-39
    3.2.4 合成的单因素考察  39
    3.2.5 合成工艺的优化  39-40
    3.2.6 最佳优化工艺的稳定性考察  40
  3.3 结果  40-44
    3.3.1 熔点测定值  40
    3.3.2 薄层测定结果  40-41
    3.3.3 红外吸收光谱测定结果  41
    3.3.4 高效液相色谱测定结果  41
    3.3.5 合成的单因素考察  41-43
    3.3.6 正交设计优化实验条件结果  43
    3.3.7 最佳优化工艺的稳定性考察结果  43-44
  3.4 讨论  44-45
    3.4.1 结构验证  44
    3.4.2 合成工艺的优化  44
    3.4.3 传统合成工艺与优化后工艺的对比分析  44-45
  3.5 本章小结  45-47
第四章工业化合成氟苯尼考琥珀酸酯的方法探讨  47-53
  4.1 实验器材与药品  47
  4.2 实验方法  47-48
    4.2.1 工艺描述  47
    4.2.2 工艺流程  47-48
    4.2.3 合成放大实验  48
  4.3 实验结果与分析讨论  48-51
    4.3.1 合成放大实验结果  48-50
    4.3.2 优化前后分离纯化方法对比研究  50-51
    4.3.3 优化工艺后合成产品的质量指标  51
    4.3.4 成本初步评估  51
  4.4 本章小结  51-53
第五章氟苯尼考琥珀酸钠在大鼠体内的药代动力学研究  53-75
  5.1 实验材料  53
    5.1.1 实验动物  53
    5.1.2 药品与试剂  53
    5.1.3 主要仪器与设备  53
  5.2 实验方法  53-56
    5.2.1 HPLC方法的建立  53-56
    5.2.2 大鼠体内氟苯尼考琥珀酸钠、氟苯尼考以及氟苯尼考胺消除规律的研究  56
    5.2.3 数据处理与分析  56
  5.3 结果与分析  56-72
    5.3.1 HPLC方法的建立  56-66
    5.3.2 氟苯尼考琥珀酸钠单次肌注在大鼠体内动力学特征  66-69
    5.3.3 氟苯尼考琥珀酸钠单次肌注在大鼠体组织的分布规律  69-72
  5.4 讨论  72-74
    5.4.1 HPLC检测方法  72
    5.4.2 氟苯尼考琥珀酸钠及衍生物在大鼠体内的动力学特征  72-73
    5.4.3 氟苯尼考琥珀酸钠及衍生物在大鼠体内的组织分布规律  73-74
  5.4 本章小结  74-75
第六章氟苯尼考琥珀酸钠的药理与毒理学评价  75-89
  6.1 体内抑菌效果的初步评价  75-82
    6.1.1 材料  75
    6.1.2 方法  75-77
    6.1.3 实验结果  77-82
    6.1.4 讨论  82
  6.2 局部毒性实验  82-87
    6.2.1 材料  82
    6.2.2 方法  82-84
    6.2.3 实验结果  84-87
    6.2.4 分析与讨论  87
  6.3 本章小结  87-89
第七章氟苯尼考琥珀酸酯质量标准(试行)  89-91
全文总结  91-93
展望  93-95
参考文献  95-103
缩写词语表  103-105
致谢  105-107
发表论文及参与课题一览表  107-109
附图  109-110

氟苯尼考琥珀酸酯合成工艺的优化及其药理学研究

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