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乳酸恩诺沙星可溶性粉在鸡的药动学及不同恩诺沙星盐制剂在鸡的残留消除规律研究

作　者: 蒋志伟
导　师: 朱国强; 卜仕金
学　校: 扬州大学
专　业: 兽医
关键词: 恩诺沙星 药动学 HPLC 残留 休药期 生物利用度 肉鸡
分类号: S859.8
类　型: 博士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


恩诺沙星(enrofloxacin)为动物专用的第三代氟喹诺酮类抗菌药。具有抗菌谱广,杀菌活性强,且与其他抗菌药物无交叉耐药性以及生物利用度高,体内分布广泛等良好的药动学特征,已广泛用于国内外兽医临床。由于恩诺沙星在水中极微溶解,因此人们试图将恩诺沙星制成各种盐以改变其溶解性能,进而制成可溶性粉剂以方便临床用药。乳酸恩诺沙星、恩诺沙星钠和盐酸恩诺沙星正是这一努力的结果。本研究通过对乳酸恩诺沙星可溶性粉药动学的研究,了解乳酸恩诺沙星在鸡体内的过程和生物利用度,为制定临床合理给药方案提供依据；通过对恩诺沙星的不同盐制剂在鸡体内的残留消除规律研究,为制定其休药期提供依据,这对确保动物性食品安全和消费者的健康具有重要意义。1乳酸恩诺沙星可溶性粉在鸡体内的药动学研究对24只苏禽黄羽肉鸡分别静注和内服乳酸恩诺沙星10mg/1kgb.w.后进行药动学和生物利用度研究。血浆药物浓度采用高效液相色谱法测定(HPLC),所得恩诺沙星血药浓度数据用3p87计算机软件处理。静注乳酸恩诺沙星后的血药浓度-时间数据符合二室开放模型,主要动力学参数：t1/2α(0.45±0.16)h,t1/2β(7.02±1.42)h,CL(s)(0.38±0.10)L/kg/h,AUC(23.69±5.56)(mg/L)×h。内服乳酸恩诺沙星的血药浓度时间数据,符合有吸收因素二室模型,主要动力学参数：t1/2ka(0.60±0.01)h,tl/2ke(8.25±1.73)h,tpeak(2.44±0.17)h,Cmax(1.44±0.30)mg/L,AUC(20.74±3.80)(mg/L)×h,F87.54%。结果表明,乳酸恩诺沙星可溶性粉在鸡体内具有吸收快、分布广、消除较慢以及内服生物利用度高的药动学特征。2鸡组织中恩诺沙星残留的HPLC检测方法的建立取肌肉、肝脏和肾脏等样品绞碎后加入适量磷酸盐缓冲液匀浆,加入定量的标准工作液,混匀,离心,取上清液,C18固相萃取柱净化。收集的洗脱液经滤膜过滤后供高效液相色谱分析。色谱条件：色谱柱为Thermo ODS-2HYPERSIL C18(5.0μm,250×4.6mm),流动相为0.05mol/L磷酸溶液／三乙胺和乙腈,流速：1mL/min。高效液相色谱荧光检测器检测,发射波长和激发波长分别为450nm和280nm。结果显示,在本实验室条件下,恩诺沙星和环丙沙星在0.01～1.0μ g/mL,呈线性相关,相关系数大于0.999。检测限为0.01mg/kg。对空白试样进行3个水平(0.05、0.1、1mg/kg)加标回收率测定,回收率为74.1%-86.8%,批内和批间变异系数分别小于10%和7.5%。上述方法符合中华人民共和国农业部公布的《动物性食品中氟喹诺酮类药物残留检测——高效液相色谱法》国家标准,获得的技术参数能满足本次鸡组织中恩诺沙星残留试验的检测要求。3三种恩诺沙星可溶性粉在鸡的残留消除规律研究将乳酸恩诺沙星、恩诺沙星钠和盐酸恩诺沙星三种可溶性粉剂分别以临床推荐剂量,即100mg/L(以恩诺沙星计)给35只40日龄健康苏禽黄羽肉鸡混饮,连续给药7d。然后分别于停药后4h(即0休药期)、1d、3d、5d、7d、9d、11d共7个时间点进行采样,每个时间点宰杀5只鸡,及时取肌肉、肝脏和肾脏等组织样品。样品经绞碎后加入适量磷酸盐缓冲液匀浆,离心,取上清液,C18固相萃取柱净化。收集的洗脱液经滤膜过滤后供高效液相色谱分析。结果如下：3.1乳酸恩诺沙星可溶性粉在鸡的残留消除规律：在0休药期时,测得的肌肉、肝脏和肾脏中的恩诺沙星标志残留物的残留量分别为(1.899±0.922)mg/kg、(2.574±1.171)mg/kg和(0.967±0.624)mg/kg；肌肉、肝脏、肾脏组织中的恩诺沙星标志残留物的残留量分别在停药5d、7d和3d时降至相应的最高残留限量(MRL)以下。恩诺沙星标志残留物平均残留量以实测数据用WT1.4计算软件拟合,肌肉、肝脏和肾脏的休药期结果分别为7.689d、7.339d和4.529d。鸡按推荐剂量饮水给药,建议休药期至少为8d。3.2恩诺沙星钠可溶性粉在鸡的残留消除规律：在0休药期时,测得的肌肉、肝脏和肾脏中的恩诺沙星标志残留物的残留量分别为(1.253±0.319)mg/kg、(2.024±0.902)mg/kg和(0.576±0.099)mg/kg；肌肉、肝脏、肾脏组织中的恩诺沙星标志残留物的残留量分别在停药3d、5d和1d时降至相应的MRL以下。实测数据用WT1.4计算软件拟合,肌肉、肝脏和肾脏的休药期结果分别为4.919d、4.759d和3.369d。鸡按推荐剂量饮水给药,建议恩诺沙星钠可溶性粉的休药期至少为5d。3.3盐酸恩诺沙星可溶性粉在鸡的残留消除规律：在0休药期时,测得的肌肉、肝脏和肾脏中的恩诺沙星标志残留物的残留量分别为(8.038±2.074)mg/kg、(12.678±3.667)mg/kg和(3.273±0.879)mg/kg；肌肉、肝脏、肾脏组织中的恩诺沙星标志残留物的残留量在停药第9d时降均至相应的MRL以下。实测数据用WT1.4计算软件拟合,肌肉、肝脏和肾脏的休药期结果分别为9.739d、9.549d和7.119d。鸡按推荐剂量饮水给药,建议盐酸恩诺沙星可溶性粉的休药期至少为10d。结果表明,三种恩诺沙星可溶性粉剂按推荐剂量饮水给药,在0休药期时,均显示残留量肝脏最高,肌肉其次,肾脏最低,肝脏消除亦最慢。三种药物残留消除存在差异,乳酸恩诺沙星可溶性粉休药期至少为8d；恩诺沙星钠可溶性粉休药期至少为5d；盐酸恩诺沙星可溶性粉休药期至少为10d。乳酸恩诺沙星可溶性粉和恩诺沙星钠可溶性粉的休药期符合农业部第278号公告的在肉鸡饲养中使用恩诺沙星及可溶性粉的休药期为8d的规定,而盐酸恩诺沙星可溶性粉休药期则长于此规定。由此可见,恩诺沙星原制剂与恩诺沙星可溶性粉剂在鸡体内消除过程有一定差异,甚至不同的恩诺沙星可溶性粉制剂休药期也不同。

全文目录


摘要  3-6
ABSTRACT  6-10
目录  10-14
符号说明  14-16
第一章 文献综述  16-40
  1 喹诺酮类药物研究概述  16-23
  2 恩诺沙星研究概述  23-28
    2.1 理化性质  24
    2.2 药效学特性  24-26
    2.3 药动学特性  26
    2.4 毒理学特性  26-27
    2.5 恩诺沙星残留检测的方法  27-28
    2.6 恩诺沙星残留消除规律  28
  3 兽药残留的危害与监控  28-32
    3.1 兽药残留对消费者的危害  28-29
    3.2 解决兽药残留主要途径  29
    3.3 兽药残留监控体系的建立及运行  29-32
  4 休药期的制定  32-33
  5 本研究的目的及意义  33-34
  参考文献  34-40
第二章 乳酸恩诺沙星可溶性粉在鸡体内的药动学研究  40-56
  摘要  40
  1 材料  40-41
    1.1 药品及配制  40-41
    1.2 主要试剂与仪器  41
    1.3 试验动物  41
  2 方法  41-43
    2.1 动物分组与给药  41-42
    2.2 血样采集  42
    2.3 血浆中乳酸恩诺沙星的测定  42
    2.4 标准曲线及线性范围  42
    2.5 回收率及精密度测定  42
    2.6 数据分析处理  42-43
  3 结果  43-52
    3.1 色谱行为  43-45
    3.2 标准曲线及线性范围  45
    3.3 血浆样品回收率及精密度  45-46
    3.4 精密度  46
    3.5 恩诺沙星的动力学特征  46-52
    3.6 静注和口服乳酸恩诺沙星的平均药时曲线图  52
  4 讨论  52-54
    4.1 乳酸恩诺沙星的的动力学特征  52-53
    4.2 临床意义  53-54
  参考文献  54-56
第三章 鸡组织中恩诺沙星残留检测方法的建立  56-68
  摘要  56-57
  1 材料  57-58
    1.1 药品及配制  57
    1.2 主要仪器设备  57
    1.3 主要试剂及配制  57-58
  2 方法  58-59
    2.1 样品前处理  58
    2.2 提取与净化  58
    2.3 标准曲线的制备  58
    2.4 检测限(LOD)和定量限(LOQ)的测定  58
    2.5 回收率及精密度测定  58-59
    2.6 色谱条件  59
    2.7 测定法  59
  3 结果  59-66
    3.1 色谱行为  59-62
    3.2 标准曲线及线性范围  62
    3.3 回收率及精密度  62-66
  4 结果分析  66
  参考文献  66-68
第四章 不同恩诺沙星盐制剂在鸡的残留消除规律研究  68-99
  第一节 乳酸恩诺沙星可溶性粉在鸡体内的残留消除规律研究  68-78
    摘要  68-69
    1 材料  69
      1.1 药品及配制  69
      1.2 主要仪器设备与试剂  69
      1.3 实验动物  69
    2 方法  69-70
      2.1 给药方案  69
      2.2 组织样品采集  69-70
    3 鸡组织中恩诺沙星残留标志物的测定  70
    4 结果  70-76
      4.1 色谱行为  70-71
      4.2 实测数据  71-75
      4.3 乳酸恩诺沙星可溶性粉在鸡的消除  75
      4.4 休药期的计算  75-76
    5 结果分析  76-78
  第二节 恩诺沙星钠可溶性粉在鸡体内残留消除规律研究  78-88
    摘要  78
    1 材料  78-79
      1.1 药品及配制  78-79
      1.2 主要仪器设备与试剂  79
      1.3 实验动物  79
    2 方法  79
      2.1 给药方案  79
      2.2 组织样品采集  79
    3 鸡组织中恩诺沙星残留标志物的测定  79-80
    4 结果  80-87
      4.1 色谱行为  80-81
      4.2 实测数据  81-85
      4.3 恩诺沙星钠的消除  85
      4.4 休药期的确定  85-87
    5 结果分析  87-88
  第三节 盐酸恩诺沙星可溶性粉在鸡体内的残留消除规律研究  88-97
    摘要  88
    1 材料  88-89
      1.1 药品及配制  88-89
      1.2 主要仪器设备与试剂  89
      1.3 实验动物  89
    2 方法  89
      2.1 给药方案  89
      2.2 组织样品采集  89
    3 鸡组织中恩诺沙星残留标志物的测定  89-90
    4 结果  90-96
      4.1 色谱行为  90-91
      4.2 实测数据  91-94
      4.3 盐酸恩诺沙星的消除  94-95
      4.4 休药期的确定  95-96
    5 结果分析  96-97
  参考文献  97-99
全文结论  99-101
致谢  101-102
攻读博士学位期间发表的论文  102-103

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中图分类: > 农业科学 > 畜牧、动物医学、狩猎、蚕、蜂 > 动物医学（兽医学） > 兽医药物学 > 兽医毒物学
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