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皮—芯型紫杉醇/P（LLA-CA）载药纳米纤维的制备、表征及缓释性能研究

作　者: 黄慧华
导　师: 莫秀梅
学　校: 东华大学
专　业: 材料科学与工程
关键词: 药物控制释放同轴静电纺丝紫杉醇 P(LLA-CL) 抗肿瘤活性
分类号: TB383.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

静电纺丝是一种借助于静电场作用对聚合物溶液或熔体进行纺丝,是一种制备超细纤维的方法,成本低廉、简单易行。近十几年来,电纺丝技术在理论研究和实验参数研究等方面取得了不小的进展。由于电纺丝技术制备的超细纤维直径至少比传统的纺丝工艺低1-3个数量级,且具有多孔结构,有较高的比表面积,在过滤、纳米复合材料、伤口敷料以及生物医药等方面具有许多潜在的用途。尤其在生物医药领域,电纺丝超细纤维可广泛用作组织工程支架、药物传输与控制释放的载体等,这也是国际上的一个研究热点。紫杉醇(Paclitaxel,PTX)作为目前最好的抗肿瘤药物之一,在临床上已经得到广泛应用,特别是对乳腺癌、卵巢癌等的治疗作用明显。因其水溶性极差,微量增加其溶解性,便于临床给药。在紫杉醇注射剂中加入了一种表面活性剂——聚氧乙基蓖麻油(Cremophor EL),而聚氧乙基蓖麻油可促进组胺释放,常引起严重的过敏反应。目前临床上应用紫杉醇造成的不良反应多数与聚氧乙基蓖麻油有关。为了解决紫杉醇的给药及制剂的毒副作用问题,本文主要研究了同轴静电纺纤维药物控制释放系统。论文对载药纤维的制备与表征、体外释药行为及释放模型、体外降解及降解机理、生物相容性和体外抗肿瘤活性等进行了研究。具体内容摘要如下:1.载药纤维的制备及性能研究本试验采用同轴静电纺丝技术以紫杉醇作为芯层,P(LLA-CL)聚合物作为皮层,制备P(LLA-CL)/PTX皮-芯结构纤维。通过扫描电子显微镜(SEM)、透射电子显微镜(TEM)、X射线衍射、红外光谱、力学性能、接触角、吸水率和孔隙率等表征,研究了载药纤维的性能。结果表明,通过同轴静电纺,紫杉醇和P(LLA-CL)两者之间没有发生反应,基本保持原有的化学性质;当P(LLA-CL)浓度低于2%(包括2%),不能制备出皮-芯结构载药纤维;P(LLA-CL)具有良好的力学性能和可控的孔隙率,是组织工程细胞支架及药物控制释放的良好材料。2.控释载药纤维体外释药行为及释药模型研究本试验利用同轴静电纺技术制备载药纤维,采用灵敏度高、专属性强的高效液相色谱(HPLC)测定紫杉醇体外释放度含量的方法。研究了芯层供液速度对载药纤维的直径分布、包封率和载药量的影响;并且通过模拟体内环境,研究了载药纤维的体外释药行为和释药模型。结果表明,载药纤维的载药量的实测值与理论值接近,包封率都达到了87%以上。随着紫杉醇含量的增加,载药纤维的累积释放速度越慢。载药纤维的体外释放基本达到恒速释放,并可维持释放时间达60天以上,延长了用药时间,减少了给药次数。载药纤维的释药动力学模型不符合零级动力学模型,而较符合Weibull模型和Ritger-Peppas模型动力学方程。3.载药纤维的体外降解、生物相容性和抗肿瘤活性研究本部分主要对纤维的降解以及降解机理进行了初步探讨;并通过四唑盐比色法(MTT)法和苏木素-伊红(HE)染色法测试了载药纤维膜的体外细胞抑制率、空白纤维膜的生物相容性和细胞生长形态。结果表明,P(LLA-CL)纤维膜降解时间要超过6个月以上,适合作为药物长期释放的载体。MTT法和HE染色法结果表明,P(LLA-CL)纤维膜具有良好的生物相容性,载药纤维膜对体外培养的Hela细胞有显著的增殖抑制作用,紫杉醇包封于纤维中后并没有降低其活性,此作用表现出时间、剂量的依赖性。

全文目录

摘要  5-7
ABSTRACT  7-13
第一章绪论  13-34
  1.1 组织工程概述  13-16
    1.1.1 引言  13
    1.1.2 组织工程的研究背景  13-16
  1.2 静电纺丝技术研究现状及应用  16-20
    1.2.1 静电纺丝的发展  16-17
    1.2.2 静电纺丝技术  17-18
    1.2.3 同轴静电纺丝  18-20
    1.2.4 影响电纺丝的工艺参数  20
  1.3 高分子药物控制释放系统  20-27
    1.3.1 高分子药物控制释放系统的研究背景  20-23
    1.3.2 高分子药物控制释放材料  23-25
    1.3.3 高分子药物控制释放系统的类型及制备方法  25-26
    1.3.4 电纺丝药物控制释放系统  26-27
  1.4 脂肪族聚酯类可生物降解高分子  27-29
    1.4.1 降解机理  28-29
  1.5 药物控制缓释系统释药动力学及其模型  29-30
  1.6 紫杉醇的理化性质及药理学性质  30-31
  1.7 课题提出及研究内容  31-34
    1.7.1 课题提出  31-32
    1.7.2 研究内容  32-33
    1.7.3 创新点  33-34
第二章皮-芯型紫杉醇/P(LLA-CL)纳米纤维的制备与表征  34-54
  2.1 引言  34
  2.2 实验部分  34-40
    2.2.1 实验原料  34-35
    2.2.2 实验仪器  35
    2.2.3 实验方法  35-36
    2.2.4 测试方法和原理  36-40
  2.3 结果与讨论  40-52
    2.3.1 溶剂的选择  40-41
    2.3.2 可纺浓度范围  41-43
    2.3.3 放置时间的影响  43
    2.3.4 红外光谱分析  43-45
    2.3.5 X射线衍射测试(XRD)  45-46
    2.3.6 力学性能分析  46-48
    2.3.7 亲疏水性分析  48-50
    2.3.8 孔隙率测定  50-51
    2.3.9 吸水率  51-52
  2.4 本章小结  52-54
第三章皮-芯型紫杉醇/P(LLA-CL)纤维的体外释药行为和释药机理研究  54-77
  3.1 引言  54-55
  3.2 实验部分  55-59
    3.2.1 实验原料  55
    3.2.2 实验仪器  55-56
    3.2.3 P(LLA-CL)/PTX皮-芯结构纳米纤维的制备  56
    3.2.4 体外释放度测定方法  56-57
    3.2.5 载紫杉醇P(LLA-CL)皮-芯结构纤维的药物控制释放行为  57-58
    3.2.6 载药量与包封率的测定  58
    3.2.7 纤维形貌观察和分析  58
    3.2.8 X-射线光电子能谱(XPS)  58-59
  3.3 结果与讨论  59-75
    3.3.1 色谱条件的选择  59
    3.3.2 标准曲线的建立  59-60
    3.3.3 稳定性试验  60
    3.3.4 精密度试验  60-62
    3.3.5 回收率试验  62
    3.3.6 载药量和包封率  62-63
    3.3.7 P(LLA-CL)/PTX皮-芯结构纤维形貌  63-65
    3.3.8 X射线光电子能谱(XPS)表面分析  65-68
    3.3.9 载紫杉醇P(LLA-CL)皮-芯结构纤维的释药行为  68-70
    3.3.10 体外释药动力学  70-75
  3.4 本章小结  75-77
第四章皮-芯型紫杉醇/P(LLA-CL)纤维降解、生物相容性和体外抗肿瘤性能研究  77-97
  4.1 引言  77
  4.2 皮-芯型紫杉醇/P(LLA-CL)纤维的体外降解试验  77-85
    4.2.1 实验部分  78
    4.2.2 实验方法  78-79
    4.2.3 结果与讨论  79-85
  4.3 皮-芯型紫杉醇/P(LLA-CL)纤维的生物相容性和体外抗肿瘤活性试验  85-95
    4.3.1 实验部分  85-92
    4.3.2 结果与讨论  92-95
  4.4 本章小结  95-97
第五章总结与展望  97-99
  5.1 总结  97-98
  5.2 存在问题与展望  98-99
参考文献  99-109
附录1 本文中主要缩略词  109-110
附录2 攻读硕士学位期间发表的学术论文  110-111
致谢  111

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