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基于受体氢键作用指导的顺式烯啶虫胺类似物的分子设计、合成、杀虫活性和分子对接研究（Ⅱ）

作　者: 方庭
导　师: 薛思佳
学　校: 上海师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 新烟碱乙酰胆碱受体受体氢键烯啶虫胺类似物氨基酸酯构效关系杀虫活性分子对接
分类号: TQ453.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

在本课题前期的工作中，基于新烟碱类化合物与受体结合时的氢键作用对于杀虫活性决定性影响，以新烟碱类杀虫剂烯啶虫胺为先导化合物，通过引入手性和非手性的氨基酸烷基酯，合成了一系列的新型的顺式烯啶虫胺类似物。杀虫活性测试结果显示，所有化合物均表现出了较高的杀虫活性。根据构效关系（SARs）和分子对接的结果发现，目标化合物与昆虫乙酰胆碱受体（nAChRs）结合时，分子结构中引入的酯基部分能够与nAChRs产生很好的氢键作用，这些氢键在一定程度上决定了它们杀虫活性的高低。目标化合物与nAChRs结合能否产生氢键，可能是受引入的氨基酸酯的侧链柔性、酯臂的长度以及酯基三个部分来控制的。（1）为了进一步研究含氨基酸酯的烯啶虫胺类似物的构效关系，我们在保留目标化合物中的氢键受体酯基的同时，通过引入含有芳香环和杂环基团的氨基酸酯，来继续探讨氨基酸酯结构中的侧链R的柔性、酯臂的长度（n的大小）以及酯基（R1）为控制目标化合物与nAChRs结合产生氢键的主要因素。其次，在酯基部分引入苯基和四氢呋喃基，通过对比说明目标化合物与受体间氢键作用的强弱是目标化合物杀虫活性高低的重要影响因素。共计合成了系列Ⅰ（Ⅰa1^Ⅰd3）16个未见文献报道的新型顺式烯啶虫胺类似物，其结构通式如下：（2）通过取代基R的柔性、酯臂的长短（n1的大小）、酯臂上羟烷基链的长短（n的大小）的共同作用来控制目标化合物与受体结合时氢键的形成；引入氨基酸二元醇单酯，在酯基部分增加了氢键供体—OH，提高目标化合物与受体结合时形成氢键作用的能力，进一步说明目标化合物与受体间氢键作用的强弱是目标化合物杀虫活性高低的重要影响因素。共计合成了系列Ⅱ（Ⅱa1^Ⅱd5）23个未见文献报道的新型顺式烯啶虫胺类似物。其结构通式如下：所有目标化合物的结构均运用核磁氢谱、红外光谱、质谱、元素分析等实验分析手段进行了表征，并对它们的物理性质、波谱特征、合成方法及反应条件等进行了系统的分析和讨论。目标化合物的杀虫活性测试，委托国家南方农药创制中心（浙江基地）药效部进行了杀虫活性初步测试。结果表明：所有化合物的活性与前期工作相比有着一定的提高，特别是在100mg/L的浓度下，所有的烯啶虫胺类似物对稻褐飞虱均有100％杀灭效果；在20mg/L的浓度下，筛选出了目标化合物Ⅰb4、Ⅰd2、Ⅱa4、Ⅱc1均表现出和烯啶虫胺相同的杀虫活性。根据杀虫活性结果，我们对目标化合物的构效关系进行了讨论，氨基酸侧链R的柔性、酯臂的长短以及酯基依旧是目标化合物的杀虫活性最主要的影响因素。为了进一步研究烯啶虫胺类似物Ⅰa1^Ⅰd3和Ⅱa1^Ⅱd5的构效关系（SARs）和杀虫活性的影响因素，进行了分子对接研究，研究结果表明，在目标化合物Ia1^Id3中引入含苯环和四氢呋喃环结构的氨基酸后，目标化合物与受体结合时氢键的形成主要受取代基R的柔性、酯臂的长度（n的大小）和酯基三个因素的影响；当酯基部分含有四氢呋喃环时目标化合物与受体之间存在着更强的氢键作用。因此，目标化合物Ib4（n=0, R=—CH2CH（CH3）2）和Id2（n=2, R=—H）均有着较强的氢键作用，在低浓度时它们也具有100％的杀虫活性；目标化合物IIa1^IId5中引入氨基酸二元醇单酯后，在酯基部分增加了一个氢键供体羟基，目标化合物与受体结合时氢键作用的强弱主要受取代基R的柔性、酯臂的长短（n1的大小）以及酯臂上羟烷基链的长短（n的大小）三个因素的影响。因此，目标化合物IIa4（n=2, n1=0,R=—CH₂CH（CH₃）₂）和IIc1（n=2, n1=1,R=—H）均有着较强的氢键作用，因为酯基部分的羰基O、羟基O以及羟基H均能和受体产生氢键作用，因此在低浓度时它们也具有100％的杀虫活性。此外，分子对接的结果还显示，本文合成的这类烯啶虫胺类似物与受体结合时有其新颖的作用位点，这些发现为本课题组在后续工作中基于受体氢键这一指导思想，设计出新颖结构和高活性的新烟碱类先导化合物具有重要的指导意义。

全文目录

摘要  4-7
ABSTRACT  7-11
第一章文献综述与课题的提出  11-22
  引言  11-12
  1.1 新烟碱杀虫剂的概述和研究概况  12-16
    1.1.1 新烟碱杀虫剂的概述  12-16
  1.2 新烟碱杀虫剂的研究概况  16-18
    1.2.1 新烟碱杀虫剂的顺反构型  16
    1.2.2 新烟碱杀虫剂的分子对接研究  16-18
  1.3 课题的研究目的和研究的主要内容  18-22
    1.3.1 课题的研究目的和设计思路  18-20
    1.3.2 研究的主要内容和方法  20-22
第二章含氨基酸酯的顺式烯啶虫胺类似物的设计和合成研究  22-45
  2.1 实验部分  22-24
    2.1.1 实验仪器和试剂  22
    2.1.2 烯啶虫胺 4 的合成  22
    2.1.3 中间体 5a1~5d3和 6a1~ 6d5的合成  22-23
    2.1.4 目标化合物 Ia1~ Id3和 IIa1~ IId5的合成  23-24
  2.2 结果与讨论  24-45
    2.2.1 目标化合物的物理性质及结构表征  24-41
    2.2.2 合成方法讨论  41-42
    2.2.3 目标化合物的波谱分析  42-45
第三章烯啶虫胺类似物的杀虫活性及分子对接初步研究  45-56
  3.1 目标化合物的杀虫活性测试  45-50
    3.1.1 浙江化工研究院农药生测研究所杀虫活性测试方法  45-46
    3.1.2 目标化合物 Ia1~Id3和 IIa1~IId5的杀虫活性测试结果和讨论  46-50
  3.2 分子对接模型的建立及研究分析  50-56
    3.2.1 计算机分子对接模拟的发展  50-51
    3.2.2 配体分子模型的建立  51-52
    3.2.3 典型目标化合物的分子对接研究结果与讨论  52-56
      3.2.3.1 目标化合物 Ib5的分子对接研究  52-53
      3.2.3.2 目标化合物 IIa4和 IId3的分子对接研究  53-56
第四章总结  56-58
致谢  58-59
参考文献  59-66
附图  66-69
作者简介  69
代表性学术论文  69

基于受体氢键作用指导的顺式烯啶虫胺类似物的分子设计、合成、杀虫活性和分子对接研究（Ⅱ）

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