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金鸡纳生物碱及其衍生物催化不对称“中断的”Feist-Bénary反应的研究

作　者: 金瑛
导　师: 张生勇
学　校: 第四军医大学
专　业: 药理学
关键词: 金鸡纳生物碱不对称“中断的”Feist-Bénary反应 L-脯氨醇化合物手性二氢呋喃化合物不对称有机催化
分类号: R914
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

呋喃类化合物是一类重要的杂环化合物,其特殊的化学性质使其在塑料、药物、杀虫剂、除草剂及化学中间体等研究领域中都具有十分广泛的用途。Feist-Bénary反应是制备呋喃类化合物的重要方法,在碱催化下,β-二羰基化合物与α-卤代酮发生亲核取代、缩合反应进而脱去一分子水得到多取代的呋喃化合物。如果控制反应条件,就可以使反应停留在二氢呋喃化合物阶段,即“Interrupted”Feist-Bénary(简称IFB)反应。若使用手性碱催化剂,就可能得到手性的二氢呋喃产物。这将是一项非常有意义的研究工作。因为长期以来手性二氢呋喃类杂环化合物的合成方法鲜有报道,因而限制了该类手性中间体在有机合成和天然产物全合成中的应用。2005年,Calter首次将嘧啶-金鸡纳生物碱衍生物用于IFB反应,得到了手性的羟基二氢呋喃化合物。在他们报道的催化剂中,以苯取代嘧啶-金鸡纳生物碱衍生物不对称诱导效应最好。研究表明,催化剂结构的微小差别就可导致反应产物对映体过量值(ee)有很大差别(14- 98%ee)。本文考察了多种金鸡纳生物碱衍生物及其它一些β-氨基醇类化合物在IFB反应中的应用,并研究了催化剂的结构、溶剂效应、温度、催化剂用量及反应底物类型对立体选择性的影响,以筛选适合的催化剂和优化反应条件。本实验以研究IFB反应规律、考察最适宜反应条件及设计合成高效、价廉的有机催化剂为目标,完成了以下工作:1、以1,4-二氯二氮杂萘为桥联基与奎宁等金鸡纳生物碱作用生成7种催化剂,并将其用于催化不对称IFB反应,实验结果显示:(1)对于环己二酮与溴乙酰甲酸乙酯的反应,催化剂1a-g和游离的金鸡纳生物碱都能够在十分钟内催化完成该反应,而且化学产率很高。其中二氢奎尼定二聚体1d表现出最好的立体选择性(91%ee)。游离的金鸡纳生物碱的立体选择性则较差。双取代的金鸡纳生物碱立体选择性也比相应的单代催化剂好。(2)反应的溶剂效应十分明显,以1a和1b为催化剂在甲醇中反应没有得到相应的产品。对于游离的金鸡纳生物碱,反应在二氯甲烷中进行,得到更好的立体选择性,而二聚体催化剂1a-d,在四氢呋喃中的立体选择性明显好于二氯甲烷溶剂。(3)温度对反应的立体选择性亦有一定的影响,当温度从-78℃降低到-100℃时,对映体过量值(ee)能提高4-7%。(4)考察催化剂用量对反应的影响。使用5mol%的催化剂获得了最佳的反应结果,3mol%的用量使ee值降低了5%,1mol%的用量则降低15%,但是当催化剂增至10mol%或20mol%,ee值也没有提高。最佳催化剂用量比文献报道的10mol%降低了一半。(5)将催化剂1a-d用于β-取代溴乙酰甲酸乙酯为底物的IFB反应。结果表明β-位取代基不同,对反应的立体选择性有明显影响,苯取代的底物反应结果最好(58-90%ee),甲基取代的底物反应结果次之(33-55%ee),丙基取代的底物反应结果最差(10-33%ee)。(6)为扩大反应底物范围,用环戊二酮代替环己二酮,结果发现,催化剂1a-d都能够以较高的产率催化该反应(73-78%),并且得到了比环己二酮更好的对映选择性(67-90%ee)。(7)链状二羰基化合物乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮代替环己二酮作为底物,四种催化剂均表现出优秀的催化活性,但令人失望的是,立体选择性不高(5-19%ee)。2、以3,6-二氯哒嗪为桥联基与奎宁等金鸡纳生物碱作用合成了6种催化剂,并将其用于不对称IFB反应,实验结果表明:(1)在环己二酮与溴乙酰甲酸乙酯的反应中,二氢奎尼定二聚体2d表现出最好的立体选择性(89%ee),而二氢奎宁二聚体2c的立体选择性却较差(53%ee)。单取代的催化剂2e和2f与相应的双取代催化剂2a和2b相比,其不对称诱导作用降低,产物ee值降低约12-14%。(2)环戊二酮与溴乙酰甲酸乙酯的反应中,二氢奎尼定二聚体2d同样表现出最好的立体选择性(80%ee)。二氢奎宁二聚体2c最差(56%ee),与环己二酮相比,环戊二酮作为反应原料时,产物的ee值降低。(3)在催化剂2d的存在下,将环己二酮和溴乙酰甲酸乙酯在7种不同的溶剂中进行不对称IFB反应,结果表明溶剂对反应的产率及立体选择性有很大的影响。丙酮是较好的溶剂(81%ee),而四氢呋喃是最好的溶剂,产物的光学纯度高达89%ee。催化剂在乙酸乙酯和乙腈中表现出中等的不对称诱导作用(61%ee和51%ee),在三氯甲烷和二氧六环中的不对称诱导作用很低(33%ee和21%ee)。当使用极性非质子溶剂DMF时,反应甚至无法进行。(4)对于β-苯取代溴乙酰甲酸乙酯为底物的IFB反应,二氢奎宁二聚体2c的立体选择性最好(93%ee)。而对于β-甲基和丙基取代底物的反应, 2d表现出最好的不对称诱导作用。3、分别考察了游离金鸡纳生物碱及9-O-TMS取代的金鸡纳生物碱衍生物对反应的不对称诱导作用。结果表明与游离金鸡纳生物碱相比,将9位羟基的氢用三甲基硅基取代,能够使产物的ee值明显提高(20-48%ee)。4、将苯甲酰氯以及邻、间和对苯二甲酰氯分别与奎宁等金鸡纳生物碱作用得到4种单代的催化剂4a-d和12种二取代的催化剂5a-d,6a-d和7a-d。并将其用于不对称IFB反应。(1)对于溴乙酰甲酸乙酯为底物的反应,这类以酯键形成的金鸡纳生物碱衍生物表现出的不对称诱导作用不令人满意(22-75%ee)。(2)对于β-苯取代的溴乙酰甲酸乙酯为底物的反应,单取代或双取代的催化剂都表现出很好的不对称诱导作用(80-92%ee),并且没有明显的差别。其中以对位二取代的催化剂7a-d最好(90-91%ee)。由此可知,这类以酯键形成的金鸡纳生物碱衍生物适于催化β-苯取代溴乙酰甲酸乙酯为底物的IFB反应。(3)对于β-甲基和丙基取代的溴乙酰甲酸乙酯为底物的反应,邻位二取代的催化剂5a-d较好(55-75%ee)。5、将其他种类的β-氨基醇19-31用于不对称IFB反应,结果只有其中两种催化剂具有一定的不对称诱导作用,但立体选择性很差,仅为14-19%ee。6、另外,还构建了一种结构新颖,具有刚性骨架的手性双膦配体32。但是其铑配合物催化剂在N-乙酰氨基肉桂酸的不对称氢化反应中的对映选择性却令人失望(15%ee)。

全文目录

缩略语表  5-7
中文摘要  7-12
英文摘要  12-18
文献综述  18-56
正文  56-130
  第一部分金鸡纳生物碱及其衍生物催化不对称“中断的”的 Feist-Bénary 反应的研究  56-115
    0 引言  56-61
    1 1,4-二氯二氮杂萘-金鸡纳生物碱衍生物的合成及其在不对称IFB 反应中的应用  61-70
    2 3,6-二氯哒嗪-金鸡纳生物碱衍生物的合成及其在不对称IFB 中的应用  70-75
    3 金鸡纳生物碱-9-O-TMS 衍生物的合成及其在不对称 IFB 反应中的应用  75-79
    4 苯甲酰金鸡纳碱衍生物及双金鸡纳碱基苯二甲酸酯类衍生物的合成及其在不对称IFB 反应的应用  79-88
    5 脯氨醇类及其它类型β-氨基醇催化的不对称IFB 反应  88-95
    6 实验部分  95-115
  第二部分新型手性P, P 配体的设计、合成及其应用  115-130
    1 膦配体 32 的设计、合成和应用  115-118
    2 膦配体 33 的设计、合成和应用  118-120
    3 实验部分  120-130
参考文献  130-148
附录  148-157
个人简历和发表文章情况  157-159
致谢  159

金鸡纳生物碱及其衍生物催化不对称“中断的”Feist-Bénary反应的研究

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