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复方中药精制冠心渗透泵控释制剂的设计与评价

作　者: 杨星钢
导　师: 潘卫三
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 复方中药 中药现代化 精制冠心方 HPLC f2因子 β-环糊精包合物 大孔树脂 小肠吸收 同步释放 单层渗透泵控释片 双层渗透泵控释片 药物动力学
分类号: R283
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
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内容摘要


中药是中华民族的宝贵遗产，几千年来一直是我国劳动人民防病治病的主要手段，随着21世纪的到来，传统中药制剂越来越不能满足人们的需要。工艺的落后、剂型的陈旧、质量评价的缺乏和不足都影响着中药走向世界，因此以中医药理论为指导，采用现代科学技术，对中药制剂进行现代化研究具有十分重要的意义。 精制冠心片为2005年版《中国药典》收载品种，由丹参、赤芍、川芎、红花和降香五味中药组成，用于心血瘀阻之冠心病、心绞痛，能明显降低心肌耗氧量，增加冠脉血流量，明显降低心肌缺血程度，减少体内血栓形成和心肌梗塞范围，并对心肌具有很好的保护作用，同时也可改善心悸、气短、胸闷、烦躁等症状。本文选择精制冠心片作为模型药物，应用现代工艺技术将其制备成渗透泵控释制剂，为中药现代化提供了一条新思路。 由于药典中精制冠心片的质量分析方法比较落后，无法对方中的药物进行准确的分析。为此我们建立了精制冠心方中指标性成分丹参素、芍药苷、阿魏酸和红花黄色素A的质量分析方法，采用薄层层析（TLC）方法对四种指标性成分进行定性鉴别，采用紫外分光光度法（UV）对红花黄色素A进行定量分析，采用高效液相色谱法（HPLC）对四种指标性成分进行定量测定。特别是首次建立了丹参素、芍药苷和红花黄色素A的综合HPLC分析方法，该方法快速、准确、方便，不用对样品进行前处理就可以直接进样，节省了大量的时间和精力，该方法国内外未见报道。对上述各定量方法进行了f2因子比较，最终结果表明：不同测定方法和成分之间具有良好的相关性，从而为精制冠心控释制剂的研究提供了可靠而实用的分析评价手段。 精制冠心片的原制备工艺也比较落后，无法去除大量与药效无关的杂质，使得提取物的量很大，不利于制剂。另外降香的有效成分为挥发油，原片剂无法保证挥发油的稳定，从而也就不能保证临床用药的安全和有效。为了尽可能的去除与本药的临床疗效无关的杂质成分，使得方中的有效成分稳定可控，本文对方中的五味中药分别进行了提取纯化。采用水蒸气蒸馏法提取降香挥发油，用β-CD对挥发油进行包合，通过正交设计对降香挥发油的包合工艺进行优化，所得包合物经X-射线衍射法鉴定表明包合物已经形成。降香挥发油被包合后，使其固体化，有利于下一步制剂。采用水提醇沉法对丹参、降香黄酮进行提取纯化，采用大孔树脂法对赤芍、川芎和红花提取液进

全文目录


中文摘要  14-17
英文摘要  17-21
前言  21-36
第一章 精制冠心方提取物指标性成分分析方法的建立  36-54
  1 药品、试剂、仪器与动物  36-37
    1.1 药品  36
    1.2 试剂  36-37
    1.3 仪器  37
    1.4 动物  37
  2 方法与结果  37-51
    2.1 丹参素分析方法的建立  37-41
      2.1.1 样品中丹参素的TLC法定性鉴别  37-39
      2.1.2 样品中丹参素的HPLC法测定  39-41
    2.2 芍药苷分析方法的建立  41-44
      2.2.1 样品中芍药苷的TLC法定性鉴别  41-42
      2.2.2 样品中芍药苷的HPLC法测定  42-44
    2.3 阿魏酸分析方法的建立  44-48
      2.3.1 样品中阿魏酸的TLC法定性鉴别  44-46
      2.3.2 样品中阿魏酸的HPLC法测定  46-48
    2.4 红花黄色素A分析方法的建立  48-51
      2.4.1 样品中红花黄色素A的UV法测定  48-49
      2.4.2 样品中红花黄色素A的HPLC法测定  49-51
  3 讨论  51-52
  4 小结  52
  5 参考文献  52-54
第二章 精制冠心有效部位提取与精制工艺的研究  54-65
  1 药品、试剂与仪器  54
  2 方法与结果  54-61
    2.1 丹参提取纯化工艺  54-55
      2.1.1 药材中丹参素的含量测定  54
      2.1.2 丹参提取工艺  54-55
      2.1.3 丹参醇沉工艺  55
      2.1.4 丹参提取纯化工艺的确定  55
    2.2 赤芍提取纯化工艺  55-56
      2.2.1 药材中芍药苷的含量测定  55
      2.2.2 赤芍提取工艺  55
      2.2.3 赤芍纯化工艺  55-56
      2.2.4 赤芍提取纯化工艺的确定  56
    2.3 川芎提取纯化工艺  56-57
      2.3.1 药材中阿魏酸的含量测定  56
      2.3.2 川芎提取工艺  56
      2.3.3 大孔树脂法纯化川芎提取物工艺  56
      2.3.4 川芎提取纯化工艺的确定  56-57
    2.4 红花提取精制工艺  57
      2.4.1 药材中红花黄色素A的含量测定  57
      2.4.2 红花提取工艺  57
      2.4.3 大孔树脂法纯化红花提取物工艺  57
      2.4.4 红花提取纯化工艺的确定  57
    2.5 降香提取纯化工艺  57-61
      2.5.1 降香挥发油的提取包合工艺  57-61
        2.5.1.1 降香挥发油的提取工艺  57-58
        2.5.1.2 降香挥发油包合工艺  58-61
        2.5.1.3 降香挥发油提取包合工艺的确定  61
      2.5.2 降香黄酮的提取纯化工艺  61
  3 讨论  61-62
  4 小结  62-63
  5 参考文献  63-65
第三章 精制中间体与精制冠心片的药效学比较  65-71
  1 药品、试剂、仪器与动物  65-66
    1.1 药品  65
    1.2 试剂  65
    1.3 仪器  65
    1.4 动物  65-66
  2 实验方法  66
    2.1 剂量设定依据  66
    2.2 动物分组  66
    2.3 大鼠凝血时间及心电图 T波的测定  66
    2.4 大鼠血清SOD和MDA的测定  66
  3 实验结果  66-70
    3.1 精制冠心方对垂体后叶素诱导的大鼠急性心肌缺血心电图的影响  66-68
    3.2 精制冠心方对急性心肌缺血大鼠血清SOD、MDA的影响  68-69
    3.3 精制冠心方对大鼠凝血时间的影响  69-70
  4 讨论  70
  5 小结  70
  6 参考文献  70-71
第四章 精制冠心提取物大鼠在体肠吸收动力学的研究  71-91
  1 药品、试剂、仪器与动物  71
  2 方法与结果  71-87
    2.1 丹参提取物中丹参素大鼠在体肠吸收动力学的研究  71-75
      2.1.1 紫外吸收光谱的测定  71-72
      2.1.2 丹参素色谱条件的建立  72
      2.1.3 丹参素标准溶液和供试品溶液的配制及标准曲线的绘制  72-73
      2.1.4 酚红标准溶液和供试品溶液的配制及标准曲线的绘制  73
      2.1.5 丹参素与酚红溶液的稳定性  73
      2.1.6 回收率与精密度试验  73-74
      2.1.7 大鼠在体肠吸收实验法  74-75
    2.2 赤芍提取物中芍药苷大鼠在体肠吸收动力学的研究  75-79
      2.2.1 紫外吸收光谱的测定  75-76
      2.2.2 芍药苷色谱条件的建立  76-77
      2.2.3 芍药苷标准溶液和供试品溶液的配制及标准曲线的绘制  77
      2.2.4 酚红标准溶液和供试品溶液的配制及标准曲线的绘制  77
      2.2.5 芍药苷与酚红溶液的稳定性  77
      2.2.6 回收率与精密度试验  77-78
      2.2.7 大鼠在体肠吸收实验法  78-79
    2.3 川芎提取物中阿魏酸大鼠在体肠吸收动力学的研究  79-83
      2.3.1 紫外吸收光谱的测定  79-80
      2.3.2 阿魏酸色谱条件的建立  80
      2.3.3 阿魏酸标准溶液和供试品溶液的配制及标准曲线的绘制  80-81
      2.3.4 酚红标准溶液和供试品溶液的配制及标准曲线的绘制  81
      2.3.5 阿魏酸与酚红溶液的稳定性  81
      2.3.6 回收率与精密度试验  81-82
      2.3.7 大鼠在体肠吸收实验法  82-83
    2.4 红花提取物中红花黄色素A大鼠在体肠吸收动力学的研究  83-87
      2.4.1 紫外吸收光谱的测定  83-84
      2.4.2 红花黄色素A色谱条件的建立  84
      2.4.3 红花黄色素A标准溶液和供试品溶液的配制及标准曲线的绘制  84-85
      2.4.4 酚红标准溶液和供试品溶液的配制及标准曲线的绘制  85
      2.4.5 红花黄色素 A与酚红溶液的稳定性  85
      2.4.6 回收率与精密度试验  85-86
      2.4.7 大鼠在体肠吸收实验法  86-87
  3 讨论  87-88
  4 小结  88-89
  5 参考文献  89-91
第五章 精制冠心控释制剂释放度测定方法的建立  91-99
  1 药品、试剂与仪器  91
  2 方法与结果  91-96
    2.1 丹参素、芍药苷和红花黄色素A单独分析方法的建立  91-92
      2.1.1 分析方法的建立  91
      2.1.2 不同分析方法和成分的相关性  91-92
    2.2 丹参素、芍药苷和红花黄色素A总分析方法的建立  92-95
      2.2.1 溶液的制备  92-93
      2.2.2 色谱条件  93-94
      2.2.3 标准曲线的制备  94
      2.2.4 回收率与精密度试验  94-95
      2.2.5 含量测定方法  95
    2.3 药物表观溶解度的测定和溶出介质的确定  95-96
    2.4 释放度测定方法的建立  96
      2.4.1 丹参素、芍药苷和红花黄色素A单独成分体外释放度测定方法  96
      2.4.2 丹参素、芍药苷和红花黄色素A总成分体外释放度测定方法  96
  3 讨论  96-97
  4 小结  97-98
  5 参考文献  98-99
第六章 精制冠心单层渗透泵控释片的制备  99-111
  1 药品、试剂与仪器  99
  2 方法与结果  99-109
    2.1 精制冠心单层渗透泵控释片的制备工艺  99-100
    2.2 精制冠心单层渗透泵控释片的单因素考察  100-108
      2.2.1 片芯处方的单因素考察  100-104
        2.2.1.1 不同阻滞剂对释放度的影响  100-101
        2.2.1.2 阻滞剂用量对释放度的影响  101
        2.2.1.3 不同促渗剂对释放度的影响  101-102
        2.2.1.4 促渗剂用量对释放度的影响  102-103
        2.2.1.5 表面活性剂用量对释放度的影响  103-104
      2.2.2 包衣液处方的单因素考察  104-107
        2.2.2.1 不同型号聚乙二醇(PEG)对释放度的影响  104-105
        2.2.2.2 PEG4000用量对释放度的影响  105
        2.2.2.3 包衣增重对释放度的影响  105-106
        2.2.2.4 释药孔径对释放度的影响  106-107
      2.2.3 溶出方法对释放度的影响  107-108
    2.3 精制冠心单层渗透泵控释片最终处方的确定  108-109
  3 讨论  109-110
  4 小结  110
  5 参考文献  110-111
第七章 精制冠心双层渗透泵控释片的制备  111-122
  1 药品、试剂与仪器  111
  2 方法与结果  111-120
    2.1 精制冠心双层渗透泵控释片的制备工艺  111
    2.2 精制冠心双层渗透泵控释片的单因素考察  111-119
      2.2.1 片芯含药层处方的单因素考察  111-114
        2.2.1.1 不同阻滞剂对释放度的影响  111-112
        2.2.1.2 促渗剂用量对释放度的影响  112-113
        2.2.1.3 表面活性剂用量对释放度的影响  113-114
      2.2.2 片芯助推层处方的单因素考察  114-116
        2.2.2.1 不同类型PEO对释放度的影响  114
        2.2.2.2 PEO用量对释放度的影响  114-115
        2.2.2.3 NaCl用量对释放度的影响  115-116
      2.2.3 包衣液处方的单因素考察  116-119
        2.2.3.1 不同型号聚乙二醇(PEG)对释放度的影响  116-117
        2.2.3.2 PEG4000用量对释放度的影响  117
        2.2.3.3 包衣增重对释放度的影响  117-118
        2.2.3.4 释药孔径对释放度的影响  118-119
    2.3 精制冠心双层渗透泵控释片最终处方的确定  119-120
  3 讨论  120
  4 小结  120-121
  5 参考文献  121-122
第八章 精制冠心单层渗透泵控释片中芍药苷Beagle犬体内药动学研究  122-136
  1 药品、试剂、仪器与动物  123
  2 方法与结果  123-132
    2.1 Beagle犬体内芍药苷血药浓度分析方法的建立  123-126
      2.1.1 色谱条件  123
      2.1.2 标准溶液及内标储备液的配制  123
      2.1.3 血浆样品的处理  123
      2.1.4 色谱系统的适用性实验  123-124
      2.1.5 标准曲线的绘制  124
      2.1.6 提取回收率  124-125
      2.1.7 方法回收率  125
      2.1.8 日内与日间精密度  125-126
      2.1.9 最低定量限  126
    2.2 给药方案与血样采集  126-132
      2.3.1 口服自制控释片测定结果  126-127
      2.3.2 口服市售普通片测定结果  127
      2.3.3 口服两种剂型的药-时曲线比较  127-129
      2.3.4 药动学参数的计算  129-131
        2.3.4.1 非隔室模型统计结果  129
        2.3.4.2 相对生物利用度  129-130
        2.3.4.3 生物等效性  130-131
      2.3.5 单剂量给药体内外相关性  131-132
  3 讨论  132-133
  4 小结  133
  5 参考文献  133-136
全文结论  136-138
致谢  138-139
发表文章目录  139-141
发表文章  141-153

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