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一个新的HBcAg之H-2K～d限制性表位的鉴定及其功能特性研究

作　者: 陈安
导　师: 吴玉章
学　校: 第三军医大学
专　业: 免疫学
关键词: 乙型肝炎病毒细胞毒性T淋巴细胞主要组织相容性复合体 CTL表位 Y-干扰素细胞毒性 HBV转基因小鼠酶联免疫斑点试验固相酶联免疫吸附试验 51~Cr释放试验丙氨酸氨基转移酶 HBV DNA载量
分类号: R392
类　型: 博士论文
年　份: 2004年
下　载: 75次
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内容摘要

CD8~+ T淋巴细胞是机体免疫系统的主要组成部分,在针对病毒、细胞内细菌和真菌等病原性微生物以及恶性肿瘤等的免疫监视、免疫防御以及免疫治疗等过程中发挥关键性的作用。在实验室研究及临床实践过程中通常设计疫苗或者其它的相关制剂,诱导或增强机体的CD8~+ T淋巴细胞应答,以便预防或者治疗感染性疾病或肿瘤。设计疫苗诱导细胞免疫应答进行感染性疾病或肿瘤的免疫治疗有多种思路,基于表位的疫苗设计(EBVD)是其中的重要方面。基于表位的疫苗设计的前提和基础是鉴定大量的MHC-I类分子限制性的CTL表位,并且对各表位特异性CTL的效应特征有明确的了解。慢性HBV感染是一全球性的重大健康问题。HBV感染的慢性化主要是因为机体对HBV的免疫应答,特别是细胞免疫应答,不能清除病原,导致感染的持续存在。因为在急性自限性HBV感染时,机体存在大量的针对HBV多个抗原表位的多特异性、多克隆的CTL应答,而在慢性感染时这些CTL应答非常微弱甚至检测不到。因此采取恰当的免疫方式,打破机体对HBV的免疫耐受,重建活跃的免疫应答,有望清除病毒,终止慢性HBV感染。目前已经鉴定出了大量的来自HBV的CTL表位,包括人HLA-I类分子限制性的和小鼠H-2-I类分子限制性的表位。但是这些表位都是首先通过细胞毒性实验鉴定出来的,即这些表位特异性的CTL能够杀伤表达相应抗原的靶细胞,这也是目前通用的CTL表位鉴定标准。但是遇到抗原性刺激时分泌IFNν和TNFα等细胞因子也是CTL的重要效应机制之一,而且这些细胞因子往往是CTL发挥作用的关键性介质。已经有文献表明CTL的细胞毒性和产生细胞因子是两个独立调节的过程,并非总是伴随发生。因此在进行CTL表位鉴定和评价时很有必要分析肽诱导的效应细胞分泌细胞因子的能力。HBV及其复制产物本身是非细胞病理性的,HBV感染后的肝细胞损伤是机体免疫系统对HBV相关抗原发生应答,特异性的CTL识别

全文目录

英文缩写一览表  4-6
英文摘要  6-10
中文摘要  10-14
论文正文一个新的HBcAg之H-2 K~d限制性表位的鉴定及其功能特性研究  14-90
  第一部分 HBcAg之H-2 K~d限制性表位的发现及其功能特性  14-59
    前言  14-16
    第一节 HBcAg的H-2 K~d限制性CD8~+ T细胞表位的预测  16-19
    第二节候选表位肽的合成、纯化与鉴定  19-23
    第三节候选表位肽与H-2 K~d结合的亲和力分析  23-26
    第四节 HBcAg真核表达质粒和转染细胞P815C的建立及鉴定  26-36
    第五节 CD8~+ T细胞表位的鉴定  36-43
    第六节 HBcAg(131-139)的免疫学特征及其特异性CD8~+ T细胞在HBV转基因小鼠中的效应  43-55
    讨论  55-59
  第二部分针对HBV不同表位特异性的CD8~+ T细胞的功能比较研究  59-81
    前言  59-61
    第一节源于HBV的H-2~d限制性表位肽的合成、纯化和鉴定  61-64
    第二节 HBsAg真核表达质粒的建立及鉴定  64-71
    第三节各表位特异性CTL体外分泌IFNγ和细胞毒性效应分析  71-75
    第四节各表位特异性CTL在HBV转基因小鼠体内的肝损伤和抑制HBV复制效应分析  75-78
    讨论  78-81
  参考文献  81-88
  全文总结  88-89
  致谢  89-90
文献综述一慢性乙型肝炎免疫治疗研究进展  90-102
文献综述二基于流式细胞术的细胞毒性T淋巴细胞分析  102-113
在读期间发表拟发表的论文  113

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