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紫杉醇AB环骨架和喹诺酮等药物的绿色合成研究

作　者: 顾海宁
导　师: 彭图治；潘远江
学　校: 浙江大学
专　业: 有机化学
关键词: 紫杉醇喹诺酮绿色化学原子经济性药物合成研究裂解反应高选择性加替沙星高转化率
分类号: TQ463.53
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

社会可持续发展的生态环境问题愈来愈成为国际社会关注的焦点,由此专家学者们提出了与传统治理污染不同的“绿色化学”概念,它是从源头解决污染问题的一门科学。理想的绿色化学对有机合成反应的要求是:(1)高选择性,极少副产品,最好100%选择性;(2)原子经济性,实现零排放;(3)采用无毒、无害的原料;(4)采用无毒、无害的催化剂和溶剂;(5)高转化率。本文以绿色合成为指导,开展了以下五个方面的研究: 一、从简单易得的化合物出发,运用具有高选择性、高转化率的正离子-炔烃环合反应和负离子裂解反应,有效地合成了紫杉醇的AB环骨架,8,11-二甲烯基-双环[5.3.1]-十一烷-2-酮。首次发现紫杉醇AB环骨架可由长叶烯天然产物的衍生物经一步反应(选择性2,8位断裂离子裂解反应)直接高产率得到,为紫杉醇类化合物的合成提供了一条新的途径。二、应用关键中间体—N,N—二甲氨基丙烯酸乙酯,采用“一锅法”反应,高收率地合成了喹诺酮主环,并将该方法应用到左旋氧氟沙星和加替沙星等药物的合成中,提高了反应的原子经济性,改善了反应条件。在此基础上,进一步提出了一条直接以N—环丙基丙烯酸乙酯为原料(减少了胺置换反应),通过偶联和环合直接合成加替沙星的新方法。三、通过对抗肺炎新药阿托伐醌关键中间反应——自由基链反应的研究,在明确和控制阿托伐醌产品顺反异构体构型的基础上,通过对工艺的进一步优化,大大提高了反应的立体选择性,简化了后处理步骤。四、开展了以廉价易得的L-谷氨酸为起始原料,用邻苯二甲酰作氨基的保护基,通过N,N—邻苯二甲酰—L—谷氨酸酐的路线直接合成L-茶氨酸的研究,方法具有产率高、简便和100%光学构型保持等优点。五、提出了一条新的非索非那定的合成路线,该路线采用了催化氢化替代HgO催化下的炔水解,非钯参与的Sonogashira偶联反应,避免了使用有毒有害的汞及重金属所带来的环境问题,不仅降低了成本,而且符合绿色化学的理念。

全文目录

中文摘要  5-6
英文摘要  6-8
前言  8-16
第一章紫杉醇AB环骨架母体-8，11-二甲烯基-二环[5.3.1]-十一烷-2-酮的合成  16-36
  第一节紫杉醇的发现、结构及生物活性概述  16-17
  第二节紫杉醇及其AB环的合成研究背景  17-21
  第三节 8，11-二甲烯基-二环[5.3.1]-十一烷-2-酮的合成  21-36
第二章喹诺酮类药物的合成新方法研究  36-52
  第一节喹诺酮类药物简介及合成背景研究  36-40
  第二节左旋氧氟沙星和加替沙星的新合成方法研究  40-48
  第三节原子经济的新合成方法初探  48-52
第三章抗肺炎新药“阿托伐醌”的合成  52-62
  第一节阿托伐醌概述及合成背景研究  52-54
  第二节阿托伐醌及其重要中间体的合成  54-62
第四章茶氨酸的合成  62-71
  第一节茶氨酸概述及合成背景研究  62-66
  第二节茶氨酸光学合成研究  66-71
第五章抗组胺药非索非那定的合成及新工艺研究  71-83
  第一节非索非那定概述及合成研究背景  71-75
  第二节非索非那定及关键中间体的合成  75-81
  第三节非索非那定绿色新合成路线初探  81-83
实验部分  83-111
参考文献  111-122
附图  122-132
博士期间已发表和待发表的论文  132-133
致谢  133-134
独创性声明  134
学位论文版权使用授权书  134

紫杉醇AB环骨架和喹诺酮等药物的绿色合成研究

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