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茚酮类AChE抑制剂的设计、合成和构效关系研究

作　者: 盛荣
导　师: 胡永洲
学　校: 浙江大学
专　业: 药物分析学
关键词: 苯氧茚酮苯亚甲基茚酮苄基茚酮乙酰胆碱酯酶抑制剂分子对接三维构效关系研究多奈哌齐合成 N-苄基-4-甲酰基-哌啶
分类号: R917
类　型: 博士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

第一部分:茚酮类AChE抑制剂的设计、合成和构效关系研究阿尔采默氏病（Alzheimer’s disease,AD）目前已经成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤、中风之后的第四大“杀手”。临床治疗AD最有效的是乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase Inhibitor,AChE）,但是已经上市的药物都存在一定的不足,因此研制新一代的AChE抑制剂是新药研究的迫切任务。通过对AChE晶体以及多奈哌齐-AChE复合物晶体结构的分析研究,从AChE具有外周和中心两个活性位点的结构特性出发,分别保留多奈哌齐中的二甲氧基茚酮（与外周位点结合）和利伐司替明中的苄基胺（与中心位点结合）药效团,通过氧原子或碳原子进行连接,设计并合成了苯氧茚酮、苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类三类新型的AChE抑制剂48个。预期这些化合物能够同时作用于AChE的两个活性位点,不仅能显著抑制脑内乙酰胆碱的水解,提高ACh浓度,而且还能抑制由AChE引起的Aβ聚集,起到更好治疗AD的作用。这48个新化合物的体外AChE抑制活性实验表明:绝大多数化合物都具有较强的AChE抑制活性,其中3个化合物的IC₅₀达到30～50nmol/L,与多奈哌齐在同一数量级。为了进一步了解化合物与AChE蛋白的三维空间结合方式,以及为今后合理设计新的衍生物提供理论指导,选择苯氧茚酮类衍生物中活性最高的化合物53进行分子对接研究,发现分子可以通过4个主要官能团与酶进行结合,不仅能够同时作用于AChE的双活性中心,而且与酶的中间通道部分也有结合。并在此基础上开展了苯氧茚酮类衍生物的三维构效关系研究,分别用CoMFA和CoMSIA法建立了苯氧茚酮类化合物的3D-QSAR模型,相关系数R²分别为0.999和0.984,说明模型具有较高的预测能力,对该类化合物的构效关系进行进一步的总结,为进一步的药物设计和结构优化提供了理论依据。

全文目录

中文摘要  3-5
英文摘要  5-7
第一部分 AChE抑制剂的研究进展(综述)  7-37
  参考文献  29-37
第二部分茚酮类AChE抑制剂的设计、合成和构效关系研究  37-119
  第一章茚酮类AChE抑制剂的结构设计  37-40
  第二章茚酮类AChE抑制剂的合成  40-48
    第一节苯氧茚酮类AChE抑制剂的合成  40-44
    第二节苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类AChE抑制剂的合成  44-48
  第三章胆碱酯酶活性测定结果及初步构效关系讨论  48-54
    第一节胆碱酯酶活性测定与结果  48-51
    第二节初步构效关系讨论  51-54
  第四章苯氧茚酮类衍生物的分子对接和3D-QSAR研究  54-65
    第一节苯氧茚酮类衍生物的分子对接研究  54-58
    第二节苯氧茚酮类衍生物的3D-QSAR研究  58-65
  第二部分总结  65-119
    实验部分  66-116
    参考文献  116-119
第三部分多奈哌齐的合成研究  119-131
  第一章多奈哌齐的合成方法研究进展  119-121
  第二章多奈哌齐的合成方法的改进  121-126
    第一节 N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成  121-124
    第二节多奈哌齐的合成  124-126
  实验部分  126-129
  参考文献  129-131
博士期间已发表或待发表的论文  131-132
致谢  132-133
独创性声明  133
学位论文版权使用授权书  133

茚酮类AChE抑制剂的设计、合成和构效关系研究

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