学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

4-甲基-DCK8-位结构修饰、相关反应及生物活性研究

作　者: 张倩
导　师: 夏鹏
学　校: 复旦大学
专　业: 药物化学
关键词: 生物活性研究结构修饰相关反应作用靶点类化合物抗HIV活性生物大分子取代基 7-羟基香豆素杂环衍生物
分类号: R914
类　型: 博士论文
年　份: 2004年
下　载: 117次
引　用: 3次
阅　读: 论文下载

内容摘要

Suksdorfin（1）是美国北卡大学药学院从植物Lomatium suksdorfii的果实中分离而得的具有明显的抗HIV活性(EC₅₀=2.6±2.1μM，TI=30.6±22.4)的双氧杂三环杂环化合物，美国北卡大学药学院，在其结构基础上，进行了一系列的结构修饰和生物活性观察，先后获得DCK(EC₅₀=4×10^-4，TI=136719)，4-甲基-DCK(EC₅₀=1.57×10^-7，TI＞10⁹)等化合物，其活性之高，治疗指数之大，引起了极为广泛的关注。但是，这类化合物的药理作用机理至今不明，曾进行过的药理研究表明这类化合物既不是逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂，也不是HIV复制过程中各蛋白酶的抑制剂，作用靶点至今尚不清楚。因此，对DCK这类化合物进一步的结构改造研究，揭示其结构修饰与活性间的联系，一方面对寻求活性更好的先导化合物提供信息和线索，同时通过研究配体的构效关系，是探测作用靶点生物大分子的结构状况的一个手段，对研究这类化合物的作用靶点具有重要的学术意义。近年来，本课题组完成了用N，N、N，O、O，S及S，O分别代替DCK类化合物中原有的氧原子而形成的三环杂环衍生物的合成及生物活性测试。在所获得的1-thio-DCK和7-thio-DCK两个新结构体系中，8-位无取代基的两个化合物也具有明显的抗HIV活性。但在1-硫代-DCK的两个化合物中，8-位无取代的化合物活性却远远低于8-位二甲基的的化合物的活性。提示我们有研究DCK类衍生物8-位基团及探测DCK作用靶点对应8-位区域的结构状况的必要性。本论文分别从炔丙醇、环酮及小分子链酮出发经5-6步反应，合成了8-位无取代，8，9-位环烷烃稠合及8-位不同烷烃基取代的一系列4-甲基-DCK类衍生物，并对8-位含杂原子基团取代及8-位芳基取代DCK的合成做了尝试和探索。全文共合成化合物61个，其中44个未见文献报道的新化合物中，12个为DCK类似物，均经波谱确证，结构确定。未见文献报道的新化合物送抗HIV生物活性筛选。在返回的部分化合物的初步筛选结果中，8-甲基-8-乙基-4-甲基-DCK（32a）表现出良好的抗HIV活性（IC＞25ug／ml，EC＜0.25ug／ml，TI＞100）。通过比较所合成的化合物的活性结果，初步得出与DCK类化合物作用靶点生物大分子相结合时，对DCK类化合物的8-位基团的体积大小要求极为敏感的结论，并对靶点生物大分子相对应于DCK类衍生物的8-位的区域的空腔大小做了初步讨论。这些工作对该领域的继续深入有借鉴作用。在合成研究工作中，同时发现了一些化合物及反应的特殊化学行为和性质，对一些意外的结果做了初步的研究和讨论。对该类杂环的合成和化学及一些有机反应，获得一系列文献尚未见报的新知，主要包括： a．完成了一条实验室方便简易地由酮类化合物制备不同α-炔醇的路线，但这一方法用醛类化合物制备相应的α-炔醇化合物尚不甚理想。 b．α-炔醇氯代获得未见文献报道的二氯代化合物，其结构经与4-甲基-7-羟基香豆素的缩合后所得产物的结构得以确证。并且所得缩合产物继续环合，高选择性地获得了一类新结构类型的四环化合物。 c．发现香豆素7-炔丙醚中炔丙位的不同取代基对环合反应的活性和产物有显著影响，可能于结构的优势构象有关，较大的取代基对环合有利；炔丙位不同取代基的香豆素7-炔丙醚，发生环合反应时，有C环为五元环和C环为六元环两种环合产物，由于空间位阻影响，随着基团的增长，C环为五元环的产物比例逐渐增多。 d．8-位无取代的环合产物：4-甲基2H-吡喃并[6，5-h]2H-色烯-2-酮与NBS反应，未发生意料的烯丙位溴代，而获得一个立体专一的9，10-位溴加成产物，本论文从底物的结构特点对反应做了讨论。e.发现新结构类型的四环化合物:ZH-毗喃并[5，6一g]环烷烃并〔2，l一b]ZH-色烯一2一酮不对称双轻化反应时，8，9一位上取代基的大小对反应速度有着明显的影响;不对称双轻化产物与（15）一樟脑酞氯反应成酷时，环外甲基脱水生成10一位次甲基，9一位单樟脑酞氧基的DCK类似物。f.在致力于合成8一芳基取代的DCK衍生物的研究中，发现反应中就地产生的Q，Q- 二澳烃基叔丁基醚，可作为潜在酸基的等同体，进行经基的酷化。该酷化反应的试剂和条件与传统的酞化试剂和酷化条件完全不同，在有机合成上可能有潜在应用意义，启示有进一步深入研究的意义，包括研究该反应的普遍性，选择性，收率及适用范围等。

全文目录

中文摘要  6-8
英文摘要  8-10
第一节立题背景  10-17
  1.1 国外研究进展  10-14
  1.2 本课题组工作背景  14-17
第二节课题设计  17-21
  2.1 目标化合物设计  17-18
  2.2 合成路线设计  18-21
第三节合成8-螺环烷烃基DCK的尝试和意外结果  21-35
  3.1 目标化合物  21
  3.2 合成路线设计  21
  3.3 研究过程和结果  21-25
    3.3.1 1-乙炔基环烷醇的合成研究  21-22
    3.3.2 1-乙炔基环烷醇的氯代反应及与4-甲基-7-羟基-香豆素的缩合反应的研究  22-24
    3.3.3 环合反应的研究  24
    3.3.4 不对称双羟化反应的研究  24-25
    3.3.5 酯化反应  25
  3.4 实验部分  25-34
  3.5 小结  34-35
第四节 8-位无取代的DCK的合成研究  35-40
  4.1 目标化合物  35
  4.2 合成路线设计  35
  4.3 研究过程及结果  35-37
    4.3.1 3-溴丙炔(28)的合成研究  36
    4.3.2 7-(2-丙炔基氧基)-4-甲基2H-色烯-2-酮(29)的合成研究  36
    4.3.3 4-甲基-2H-吡喃并[6，5-h]2H-色烯-2-酮(30)的合成研究  36-37
    4.3.4 (9S，10R)-9，10-二羟基-4-甲基-8，9，10-三氢-2H-吡喃并[6，5-h]2H-色烯-2-酮(31)的合成研究  37
    4.3.5 (9S，10R)-9，10-二-(1S)-(-)-樟脑酰氧基-4-甲基-8，9，10-三氢-2H-吡喃并[6，5-h]2H-色烯-2-酮(26)的合成研究  37
  4.4 实验部分  37-39
  4.5 小结  39-40
第五节 8，8-二烃基取代的DCK的合成研究  40-62
  5.1 目标化合物  40
  5.2 合成路线设计  40-41
  5.3 研究过程及结果  41-50
    5.3.1 含不同取代基的α-氯炔的合成研究  41-43
    5.3.2 氯代产物与4-甲基-7-羟基香豆素缩合成醚的合成研究  43-45
    5.3.3 环合反应的合成研究  45-48
    5.3.4 不对称双羟化反应的研究  48-49
    5.3.5 酯化反应的研究  49-50
  5.4 实验部分  50-60
  5.5 小结  60-62
第六节合成8-位杂原子取代的DCK的尝试  62-70
  6.1 目标化合物  62
  6.2 合成路线设计  62
  6.3 研究过程及结果  62-67
    6.3.1 合成8-甲氧基-4-甲基-2H-吡喃并[6，5-h]2H-色烯-2-酮的尝试和意外结果  62-66
    6.3.2 (9R)-9-溴-10-乙氧基-4-甲基-8，9，10-三氢-2H-吡喃并[6，5-h]2H-色烯-2-酮(48)的合成  66-67
    6.3.3 (9R)-9-溴-10-叔丁基氧基-4-甲基-8，9，10-三氢-2H-吡喃并[6，5-h]2H-色烯-2-酮(49)和(9R)-9-溴-10-(邻甲氨基苯基硫基)-4-甲基-8，9，10-三氢-2H-吡喃并[6，5-h]2H-色烯-2-酮(50)的合成研究  67
  6.4 实验部分  67-69
  6.5 小结  69-70
第七节合成8-位芳基取代的DCK的尝试  70-78
  7.1 目标化合物  70
  7.2 合成路线设计  70-71
  7.3 研究过程  71-74
    7.3.1 设计路线1反应情况  71-72
    7.3.2 设计路线2反应情况  72-74
    7.3.3 设计路线3的反应情况  74
  7.4 实验及结果部分  74-77
  7.5 小结  77-78
第八节新化合物一览表  78-85
  8.1 新化合物结构式  78-82
  8.2 新化合物论文编号与原始记录编号对照表  82-84
  8.3 已知化合物论文编号与原始记录编号对照表  84-85
第九节活性结果和分析  85-90
第十节小结  90-91
参考文献  91-92
在读期间发表论文  92-93
致谢  93-94
附录  94-161
  1. 重要化合物图谱  95-149
  2. 综述:艾滋病临床治疗药物研究进展  149-161

4-甲基-DCK8-位结构修饰、相关反应及生物活性研究

内容摘要

全文目录

相似论文