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长春西汀包合物及其缓释制剂的设计与评价

作　者: 聂淑芳
导　师: 潘卫三
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 长春西汀单向肠灌流法羟丙基甲基纤维素聚氧乙烯海藻酸钠缓释骨架片枸橼酸包合物药物动力学生物利用度食物效应
分类号: R94
类　型: 博士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

本文以单向灌流法研究了长春西汀（VIN）在体肠吸收的性质，并在聚氧乙烯（PEO）等高分子骨架材料有关性质的比较性研究的基础上，对VIN骨架型缓释制剂、VIN包合物及其缓释制剂进行了较为全面的研究。具体内容包括以下5个部分：一、单向灌流法VIN大鼠在体肠吸收动力学的研究研究结果表明：VIN属于BSC分类标准中的Class Ⅱ型药物（即低溶解度、高渗透性型药物），在整个肠道均有较好吸收，无特定吸收部位，适宜制备成长效缓、控释制剂；随着灌流速度增加，VIN的吸收速率常数K_a真和表观吸收系P_app显著增加，提示食物效应可能对VIN吸收有影响；VIN和HP-β-CD浓度在考察范围内对K_a和P_app无显著影响，提示VIN以被动扩散机制被吸收，并且制成包合物不会影响VIN的肠吸收性质。二、PEO等三种高分子骨架材料有关性质的比较性研究（1）高分子的类型和分子量对溶蚀速度（k）均有显著影响，依次为SAL（L）＞＞SAL（H）＞＞PEO80＞PEO200＞PE0300＞PEO400≈K4M＞K15M≈PEO600＞K100M；从分子水平阐述并推导出了PEO骨架片溶蚀速度与重均分子量之间的理论关系式：Jp∝M^-1.241，它与实验中获得的经验方程式：k∝（（?）_w）^-1.1304有很好的吻合。（2）通过考察C_p,dis浓度下PEO、HPMC和SAL水凝胶中模型药物的扩散系数模拟比较了三种骨架片形成凝胶层的强度，依次为PEO≈HPMC＞＞SAL（H）＞＞SAL（L）。对于PEO和HPMC，分子量对凝胶层强度无显著影响；而SAL分子量对凝胶层强度有显著影响，且介质pH值和离子强度对SAL的理化性质有显著影响。（3）将图像分析软件（Color Contractor）有效的应用于骨架片凝胶层结构的分析结果表明：PEO分子量对凝胶层厚度有显著影响，随着PEO分子量的降低，凝胶层厚度在后期呈不断下降趋势；而三种不同分子量的HPMC骨架片凝胶层厚度无显著差别，皆呈不断增加趋势。三、VIN骨架型缓释制剂的设计（1） HPM缓释骨架片的研究结果表明：在处方因素中，HPMC的型号、用量以及枸橼酸（CA）用量为控制药物释放的主导因素；水溶性填充剂乳糖能在一定程度上加快药物释放；水不溶性填充剂微晶纤维素的用量和HPMC的粒径对药物释放无显著沈阳药科大学博士学位论文中文摘要目毕县里目里里口巴耳目目目目目目影响。在工艺因素和释放条件中，制备工艺、片径、桨速、介质pH值对药物释放均存在影响。（2） PEO骨架片的研究结果表明:PEO的分子量及用量、CA用量和介质pH值对药物释放均有显著影响，制备工艺对药物体外释放无显著影响。采用中等分子量的PEO（PEO30o和PEO4oo）可以制备出零级释药特征明显的vn，控释片;将低分子量PEO（如PEo80）与HPMCK4M联用可以有效的调节释药曲线，使之趋向零级释药。因而，PEO是一种优良的非离子型缓释材料。（3） SAL骨架片的研究结果表明:SAL的粘度及用量、CA用量、介质pH值和离子强度对药物释放均有显著影响;调节CA的用量可获得零级特征明显的释药曲线;将SAL与HPMC联用，不仅能降低外在因素（如pH值、离子强度等）对制剂的影响、更平稳的发挥药效，而且能显著减少制剂的体积、提高病人用药的顺应性。因而，S户山是一种优良的阴离子型缓释材料。（4） CA控制药物释放的作用机理依赖于骨架片中高分子材料的性质。对于非离子型高分子（如IIPMC），CA的作用机理主要是通过改变骨架片内部的pH值微环境来调节药物的释放速度;对于阴离子型高分子（如SAL），CA的作用机理主要是依赖于释药过程中CA一SAL之间交联作用的大小来调节药物的释放速度。四、VF呵包合物及其缓释制剂的设计（l）明囚与p一CD和HP一p一cD在水中的相溶解度曲线呈典型的凡型，形成的包合物表观稳定常数分别为108.47M.l和281.76M一，;温度和介质pH值对包合物的表观稳定常数都有显著影响;CA与水溶性高分子PVP、1于MC相比，对药物在CD溶液中的溶解度具有更显著的协同增溶能力。（2）V[N溶出度试验结果表明:三相包合物（M囚/CD/CA）比相应的两相包合物（VF闷/CD）表现出更令人满意的药物溶出行为;与研磨法相比，旋转蒸发和冷冻干燥法制备的药物包合物能显著改善药物的体外溶出速度;p一CD和HP一p.CD制备的包合物对药物的体外溶出行为无显著影响;三相包合物中，HP一p一cD用量从LZ降低到1:0.5 （Vl]呵:CD）对药物溶出行为无显著影响，表明CA的加入可以显著降低增溶同等用量药物所需的环糊精的用量。（3） DSC、XRD和IR研究证实:旋转蒸发和冷冻干燥法制备的两相和三相包合物中.药物与环糊精之间发生了相互作用，形成了无定型状态的新物相;从’H NMR研究结果可以推测三相包合物中VIN中的苯环及其相邻部分进入CD的疏水腔内，与CD形沈阳药科大学博士学位论文中文摘妥国口.口鱼口口皿口.坦旦里国里口皿...巨旦坦里旦口旦巨旦互口里..口口国口里旦里旦里目里旦里里口国口亘里里组!...口.口国旦里贝旦口口口口.....口..................口口口三.......口口.口..........1成了部分包合;离子对形成机理研究结果表明:以氢键结合形式吸附在CD腔外的CA分子

全文目录

中文摘要  11-15
英文摘要  15-20
前言  20-28
第一章单向灌流法研究长春西汀大鼠在体肠吸收性质  28-39
  1 药品、仪器及动物  29-30
  2 实验方法  30-32
    2.1 大鼠在体肠单向灌流法  30
    2.2 色谱方法的建立  30-31
    2.3 方法回收率的测定  31
    2.4 稳定性的考察  31
    2.5 不同灌流速度下药物的肠吸收  31
    2.6 不同浓度条件下药物的肠吸收  31
    2.7 药物最佳吸收部位的考察  31-32
    2.8 PIP-β-CD对药物吸收的影响  32
  3 数据处理  32-33
    3.1 净水流量(Net water flux，NWF)的计算  32
    3.2 药物吸收速率常数(K_a)的计算  32
    3.3 药物表观吸收系数(P_(app))的计算  32-33
  4 实验结果  33-37
    4.1 方法回收率测定结果  33
    4.2 稳定性考察结果  33
    4.3 重量法的可行性判断  33-35
    4.4 灌流速度的影响  35-36
    4.5 药物浓度的影响  36
    4.6 药物最佳吸收部位考察结果  36
    4.7 HP-β-CD的影响  36-37
  5 讨论  37
  6 本章小结  37-38
  参考文献  38-39
第二章聚氧乙烯(PEO)等三种高分子骨架材料有关性质的比较性研究  39-60
  1 实验材料和仪器  40
  2 实验方法  40-43
    2.1 纯高分子素片的制备  40-41
    2.2 骨架片溶蚀性、吸水性和膨胀性的测定  41
      2.2.1 测定方法  41
      2.2.2 数据处理  41
    2.3 不同型号PEO特性粘数和分子量的测定  41
    2.4 扩散实验  41-42
      2.4.1 扩散系数的测定  42
      2.4.2 数据处理  42
    2.5 凝胶层结构的分析  42-43
  3 实验结果和讨论  43-57
    3.1 PEO特性粘数和分子量的测定  43-44
    3.2 高分子骨架片溶蚀性的考察  44-46
      3.2.1 三种高分子骨架片溶蚀行为的比较  44-45
      3.2.2 PEO骨架片的溶蚀规律  45-46
        3.2.2.1 单一PEO骨架片的溶蚀规律  45
        3.2.2.2 混合PEO骨架片的溶蚀规律  45-46
    3.3 骨架片溶蚀机理的探讨  46-52
      3.3.1 描述溶蚀过程的关系式  47
      3.3.2 PEO骨架片溶蚀速度与分子量关系的预测  47-52
        3.3.2.1 C_(p,dis)-M关系式的推导  47-48
        3.3.2.2 -M关系式的推导  48-51
        3.3.2.3 Jp-M关系式的确定  51-52
    3.4 凝胶层强度的比较  52-54
      3.4.1 实验方法  52
      3.4.2 实验结果与讨论  52-54
    3.5 凝胶层结构的比较  54-57
      3.5.1 图像分析软件(Color Contractor)对凝胶层结构的分析  54-55
      3.5.2 实验结果与讨论  55-57
  4 本章小结  57-58
  参考文献  58-60
第三章长春西汀缓、控释制剂的处方设计与释药机理考察  60-105
  1 药品与仪器  61
  2 体外释放介质的选择  61-62
    2.1 VIN最大吸收波长的确定  61-62
    2.2 VIN在不同增溶剂介质中溶解度的测定  62
  3 VIN缓、控释骨架片的制备和体外分析方法的建立  62-65
    3.1 缓、控释骨架片的制备  62
    3.2 释放度的测定和比较  62-64
      3.2.1 释放度测定方法  62-63
      3.2.2 方法学考察  63-64
      3.2.3 释放曲线的比较  64
    3.3 含量测定方法  64-65
      3.3.1 含量测定方法  64-65
      3.3.2 方法学考察  65
  4 VIN/HPMC缓释骨架片的处方设计及影响因素考察  65-75
    4.1 处方因素对药物释放的影响  66-69
      4.1.1 HPMC规格对药物释放的影响  66
      4.1.2 不同处方量HPMC对药物释放的影响  66-67
      4.1.3 HPMC粒度大小对药物释放的影响  67
      4.1.4 填充剂种类对药物释放的影响  67
      4.1.5 填充剂用量对药物释放的影响  67-68
      4.1.6 CA对药物释放的影响  68
      4.1.7 十二烷基硫酸钠对药物释放的影响  68-69
      4.1.8 小结  69
    4.2 骨架片的优化和重现性考察  69-71
      4.2.1 处方的优化  69-71
      4.2.2 处方重现性考察  71
    4.3 工艺因素和释放条件对药物释放的影响  71-75
      4.3.1 工艺因素的考察  71-73
      4.3.2 释放条件的考察  73-75
      4.3.3 小结  75
  5 VIN/PEO控释骨架片的处方设计及影响因素考察  75-79
    5.1 影响因素考察  75-78
      5.1.1 PEO分子量对药物释放的影响  75-76
      5.1.2 PEO用量对药物释放的影响  76
      5.1.3 CA用量对药物释放的影响  76-77
      5.1.4 制备工艺对药物释放的影响  77
      5.1.5 介质pH值对药物释放的影响  77-78
    5.2 与HPMC联用时对药物释放的影响  78-79
    5.3 小结  79
  6 VIN/SAL控释骨架片的处方设计及影响因素考察  79-85
    6.1 影响因素考察  80-82
      6.1.1 SAL用量对药物释放的影响  80
      6.1.2 SAL粘度对药物释放的影响  80
      6.1.3 CA用量对药物释放的影响  80-81
      6.1.4 介质离子强度对药物释放的影响  81
      6.1.5 介质pH值对药物释放的影响  81-82
    6.2 与HPMC联用时对药物释放的影响  82-84
      6.2.1 SAL用量对药物释放的影响  82-83
      6.2.2 CA用量对药物释放的影响  83
      6.2.3 介质离子强度对药物释放的影响  83-84
      6.2.4 介质pH值对药物释放的影响  84
    6.3 小结  84-85
  7 骨架片中酸性辅料CA对弱碱性药物VIN体外释放行为的影响  85-100
    7.1 HPMC骨架片中CA的作用机理研究  85-94
      7.1.1 实验方法  85-87
      7.1.2 数据分析方法  87
      7.1.3 实验结果与讨论  87-93
      7.1.4 小结  93-94
    7.2 SAL骨架片中CA的作用机理研究  94-100
      7.2.1 实验方法  94-95
      7.2.2 数据处理  95
      7.2.3 实验结果与讨论  95-99
      7.2.4 小结  99-100
  8 制剂稳定性考察  100-102
    8.1 稳定性影响因素试验  100-101
    8.2 加速试验  101-102
  9 本章小结  102-103
  参考文献  103-105
第四章长春西汀包合物及其控释制剂的研究  105-137
  1 仪器与试药  105
  2 VIN溶解度的考察  105-110
    2.1 不同pH值介质中药物溶解度的测定  105-106
    2.2 不同浓度CA溶液中药物溶解度的测定  106-107
    2.3 相溶解度的研究  107-109
      2.3.1 VIN/CD相溶解度的研究  107
      2.3.2 温度对包合稳定常数的影响  107-108
      2.3.3 pH值对包合稳定常数的影响  108-109
      2.3.4 水溶性高分子(PVP，HPMC)和CA对药物的协同增溶能力  109
    2.4 讨论  109-110
  3 VIN包合物的制备  110-111
    3.1 VIN/CD两相包合物的制备  110-111
    3.2 VIN/CD/CA三相包合物的制备  111
  4 包合物中VIN含量的测定  111-112
    4.1 标准曲线的制备  111
    4.2 回收率测定  111
    4.3 含量测定  111-112
  5 VIN包合物溶出度的考察  112-114
    5.1 VIN/HP-β-CD两相包合物中制备方法对药物溶出行为的影响  112-113
    5.2 VIN/HP-β-CD/CA三相包合物中制备方法对药物溶出行为的影响  113
    5.3 三相包合物中CD种类对药物溶出行为的影响  113-114
    5.4 三相包合物中CD用量对药物溶出行为的影响  114
  6 VIN包合物的确证  114-119
    6.1 DSC法  114-116
    6.2 X射线衍射法  116-118
    6.3 红外光谱法  118-119
  7 包合机理的研究  119-128
    7.1 ~1H-NMR法  119-125
    7.2 离子对形成机理的探讨  125-128
  8 VIN包合物家兔体内生物利用度评价  128-131
    8.1 实验动物及给药方案  128
    8.2 兔体内血药浓度分析方法的建立  128-130
    8.3 数据处理  130
    8.4 实验结果与讨论  130-131
  9 VIN包合物控释骨架片的制各  131-132
  10 本章小结  132-133
  参考文献  133-137
第五章长春西汀三制剂三交叉beagle犬体内药动学研究及SAS软件对生物等效性的分析  137-157
  1 仪器与试药  137
  2 体内受试制剂的选择  137
  3 体内分析方法的建立  137-138
    3.1 色谱条件  137-138
    3.2 血浆样品的处理方法  138
    3.3 方法的专属性  138
    3.4 标准曲线的绘制  138
    3.5 方法的精密度和回收率  138
  4 三制剂三交叉Beagle犬体内药动学研究方法  138-143
    4.1 实验动物  138-139
    4.2 服药方案  139
    4.3 样品采集  139
    4.4 数据处理  139-143
      4.4.1 药动学参数计算  139-140
      4.4.2 三制剂三交叉试验的方差分析和生物等效性判定  140-141
      4.4.3 反卷积分法评价控释制剂体内外相关性  141-143
  5 实验结果  143-151
    5.1 空腹下给药的实验结果  143-147
      5.1.1 血药浓度测定结果  143-144
      5.1.2 药动学参数计算结果  144-145
      5.1.3 方差分析结果  145-147
      5.1.4 计算可信区间进行生物等效性分析  147
      5.1.5 体内外相关性的研究结果  147
    5.2 食物效应对普通制剂和控释制剂犬体内药物动力学的影响  147-151
      5.2.1 血药浓度测定结果  147-149
      5.2.2 药动学参数计算结果  149
      5.2.3 体外溶出实验对食物效应的预测  149-151
  6 讨论  151-155
  7 本章小结  155
  参考文献  155-157
全文结论  157-162
致谢  162-163
攻读博士学位期间发表论文情况  163-180

长春西汀包合物及其缓释制剂的设计与评价

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