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纹状体抗坏血酸和羟自由基含量变化关系与药物作用研究

作　者: 黄梅
导　师: 吴春福
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药理学
关键词: 乙醇 抗坏血酸 羟自由基 纹状体 5-HT 能神经系统 天然抗氧化剂
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2002年
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内容摘要


中枢神经系统中含有高浓度的抗坏血酸(AA)，它在脑中起到重要的抗氧化作用。神经活动和脑能量的代谢过程中有大量的自由基产生。据研究表明，中枢神经系统的许多损伤与氧化应激有关。本论文研究了纹状体细胞外液AA浓度变化与羟自由基(HO·)生成的相互关系，并研究了乙醇诱发。AA释放的药理毒理学意义，以及5-HT系统和部分天然抗氧化剂在乙醇这一作用中的可能机制。 应用脑微透析技术结合HPLC-ECD系统，发现腹腔注射乙醇(1.5，3.0g／kg，i.p)，20-40min可以引起大鼠脑内纹状体细胞外AA释放显著升高。同时细胞外HO·生成(以2.5-和2.3-DHBA表示)降低。当AA释放恢复到正常水平时(60min)，HO·生成显著增加。氛氟拉明(20mg／kg，i.p.)对AA和HO·基础值无明显影响，但可以显著拮抗乙醇引起的大鼠纹状体AA释放，同时造成HO·进一步生成增加。对氛氟拉明和乙醇联合给药组的动物，在外源性给予AA(20mg／kg，s.c.)后，纹状体AA水平再度明显升高，同时HO·生成增加被抑制。提示内源性AA的释放可以抑制HO·含量的升高，从而在氧化应激中起到重要保护作用。 应用小鼠进行研究表明，小鼠对乙醇(2.0，4.0 g／kg，i.p)引起的脑内纹状体AA释放和HO·生成的作用与大鼠对乙醇的反应一致。 应用5-HT释放剂和摄取抑制剂(SRRI)对乙醇上述作用的5-HT能机制进行初步探讨。结果表明：乙醇(2.0，4.0 g／kg，ip.)在给药后80 min内可以剂量依赖性增加小鼠纹状体AA和HO·释放。氛氟拉明(15，30mg／kg，ip.)单独给药不影响两者水平；可以抑制乙醇(4.0g／kg，ip.)引发的AA水平的升高，低剂量组显著升高HO·，而高剂量组对升高的HO·则呈现抑制作用。氟西汀(15，40mg／kg，ip.)和奈法唑酮(75，150mg／kg，ip.)，单独给药时均不影响两者水平；与乙醇(4.0g／kg，ip.)合用均不影响其引发的AA水平的升高，但可以抑制升高的HO·水平。西布曲明(15，30 mg／kg，ip.)单独给药剂量依赖性降低AA、升高HO·水平；与乙醇(4.0g／kg，ip.)合用不影响其引发的AA水平的升高，但可抑制升高的HO·水平。 沈阳行科大进博士学位论文 须 要结果提示5－HT转运体的抑制和细胞外5－HT水平的系统升高对小鼠纹状体AA和HO·生成没有明显影响，但可以抑制由乙醇引发的HO。生成。SRRI对乙醇引发的AA释放的不同调节作用反映了它们在中枢神经系统有不同的作用特点。 进一步研究了5－HTIA受体激动剂8－OH－DPAT和桔抗剂M 100635，以及5－HT3受体持抗剂奥丹西龙和 DAU 62对乙醇引起小鼠纹状体 AA释放和 HO。生成作用的影响。结果表明：8－OH－DPAT厂对，0．5 mg／kg，sc．）对小鼠纹状体 AA释放和 HO·生成没有明显影响，可明显抑制乙醇引起的 AA释放增加；并可抑制在50｛0Mn时程中＊0·的生成。WAY 100635＊，0．5＊的g，中）对小鼠纹状体AA释放和 HO·生成没有明显影响；轻微抑制＊刀 m旮kg）或不影响N．5 mykg）乙醇引起的 AA释放增加，在 0－50 min时程，WAY 100635i可部分措抗HO·水平的下降，而又可抑制在60 min时HO·的生成。WAY 100635＊ mg／kg）桔抗80HoPAT＊刀 m吵g）对乙醇引起的AA释放的抑制作用，但对HO·生成的作用不明显。提示5－HT IA受体参与乙醇引起的AA释放的调节，激动5－HTIA受体能够抑制乙醇引起的 HO·纹状体生成。奥丹西龙＊刀。1）mg／kg）对纹状体 AA释放无明显影响，但剂量依赖性显著增加 HO·生成，对乙醇引起的 AA释放没有明显影响，合并给药可引起 HO·生成的显著增加。DAU（52 （．3 m吵g）对纹状HO·体 AA释放无明显影响，可以轻度增加 HO·生成，对乙醇引起的 AA释放和HO。生成没有明显影响。提示5－HT。受体桔抗剂可能引起中枢的氧化应激反应。 另外，本文还研究了葡萄酒中抗氧化物质对乙醇引起的小鼠脑内纹状体AA释放和 HO·产生的作用。结果表明，白黎芦醇、原花青素、儿茶素以及儿茶素低。高聚物、单体酚、多酚等物质＊0，100 mg／kg，i．p．）对 AA和 HO·的基础水平没有明显影响。但它们可以延长乙醇引起的AA释放的时程，同时HO·的生成的增加被抑制。白基芦醇、儿茶素和原花青素的作用强度比其他化合物强；儿茶素低聚物作用强度大于高聚物。结果表明这些物质可以通过促进纹状体内源性AA释放，从而抑制乙醇引起的HO·产生，这可能是这些天然抗氧化剂在中枢神经系统的抗氧化作用机制的组成部分。

全文目录


中文摘要  11-13
ABSTRACT  13-16
引言  16-30
第一部分 纹状体细胞外液抗坏血酸与羟自由基含量变化关系及乙醇的作用研究  30-50
  前言  30-33
  一 实验材料  33-34
    (一) 动物  33
    (二) 药品与试剂  33
    (三) 仪器  33-34
  二 实验方法  34-36
    (一) 脑微透析手术方法  34-35
    (二) 脑微透析灌流方法  35
    (三) 抗坏血酸和羟自由基含量测定  35-36
    (四) 统计学处理  36
  三 实验结果  36-45
    (一) HPLC-ECD色谱条件的选择  36-40
    (二) 大鼠纹状体细胞外液AA和HO.的基础水平  40
    (三) 乙醇对大鼠纹状体AA释放和HO.生成的影响  40-43
    (四) 乙醇对氛氟拉明处理大鼠纹状体AA释放和HO.生成的影响  43-45
    (五) 外源性抗坏血酸对乙醇和氛氟拉明共处理大鼠纹状体AA释放和HO.生成的影响  45
  四 讨论  45-49
  五 小结  49-50
第二部分 5-HT释放剂和摄取抑制剂对乙醇引起的小鼠纹状体AA释放和HO.生成的影响  50-65
  前言  50-51
  一 实验材料  51-52
    (一) 动物  51
    (二) 药品与试剂  51
    (三) 仪器  51-52
  二 实验方法  52-53
    (一) 脑微透析手术方法  52
    (二) 脑微透析灌流方法  52
    (三) 生化测定  52
    (四) 统计学处理  52-53
  三 实验结果  53-60
    (一) 乙醇对小鼠纹状体细胞外液AA释放和HO.产生的影响  53-54
    (二) 盐酸氛氟拉明对乙醇引起的小鼠纹状体AA释放和HO.生成的影响  54-55
    (三) 盐酸氟西汀对乙醇引起的小鼠纹状体AA释放和HO.生成的影响  55-57
    (四) 盐酸西布曲明对乙醇引起的小鼠纹状体AA释放和HO.生成的影响  57-59
    (五) 耐法唑酮对乙醇引起的小鼠纹状体AA释放和HO.生成的影响  59-60
  四 讨论  60-64
  五 小结  64-65
第三部分 选择性作用在5-HT_(1A)受体的药物对乙醇引起的小鼠纹状体AA释放和HO.生成的影响  65-75
  前言  65-66
  一 实验材料  66
    (一) 动物  66
    (二) 药品与试剂  66
    (三) 仪器  66
  二 实验方法  66
    (一) 脑微透析手术方法  66
    (二) 脑微透析灌流方法  66
    (三) 生化测定  66
    (四) 统计学处理  66
  三 实验结果  66-71
    (一) 5-HT_(1A)受体激动剂8-OH-DPAT对乙醇引起的小鼠纹状体AA释放和HO.生成的影响  66-68
    (二) 5-HT_(1A)受体拮抗剂WAY 100635对乙醇引起的小鼠纹状体AA释放和HO.生成的影响  68-70
    (三) 联合应用WAY 100635和8-OH-DPAT对乙醇引起的小鼠纹状体AA释放和HO.生成的影响  70-71
  四 讨论  71-73
  五 小结  73-75
第四部分 选择性作用在5-HT_3受体的药物对乙醇引起的小鼠纹状体AA释放和HO.生成的影响  75-82
  前言  75-76
  一 实验材料  76
    (一) 动物  76
    (二) 药品与试剂  76
    (三) 仪器  76
  二 实验方法  76
    (一) 脑微透析手术方法  76
    (二) 脑微透析灌流方法  76
    (三) 生化测定  76
    (四) 统计学处理  76
  三 实验结果  76-79
    (一) 5-HT_3受体拮抗剂奥丹西龙对乙醇引起的小鼠纹状体AA释放和HO.生成的影响  76-78
    (二) 5-HT_3受体拮抗剂DAU 6215对乙醇引起的小鼠纹状体AA释放和HO.生成的影响  78-79
  四 讨论  79-81
  五 小结  81-82
第五部分 葡萄酒中抗氧化物质对乙醇引起的小鼠纹状体AA释放和HO.生成的影响  82-96
  前言  82-86
  一 实验材料  86
    (一) 动物  86
    (二) 药品与试剂  86
    (三) 仪器  86
  二 实验方法  86
    (一) 脑微透析手术方法  86
    (二) 脑微透析灌流方法  86
    (三) 生化测定  86
    (四) 统计学处理  86
  三 实验结果  86-93
    (一) 白藜芦醇及其他抗氧化物质对乙醇引起的小鼠纹状体AA释放的影响  86-89
    (二) 白藜芦醇及其他抗氧化物质对乙醇引起的小鼠纹状体HO.释放的影响(对2.5-DHBA生成量的影响)  89-91
    (三) 白藜芦醇及其他抗氧化物质对乙醇引起的小鼠纹状体HO.释放的影响(对2.3-DHBA生成量的影响)  91-93
  四 讨论  93-95
  五 小结  95-96
结论  96-98
参考文献  98-117
致谢  117-118
英文缩写词表  118-120
发表论文  120-121
个人简历  121

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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