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缓释、控释制剂药动学理论研究及其在大环内酯类药物生物利用度研究中的应用

作　者: 张继稳
导　师: 钟大放；毕殿洲
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 缓释制剂药动学 控释制剂药动学 剂量分割法 释放分割法 体内 外相关性 缓释度（SSI SRI） 控释度（CSI CRI） 血管外一级释放动力学 血管外零级释放动力学 体内释放动力学 缓释制剂多剂量给药 卡尔曼滤 波法 Wagner-Nelson法 生物利用度/生物等效性 大环内酯 阿奇霉素 高效片 罗红霉素片 克拉霉素胶囊 Higuchi释放 双指数释放
分类号: R965
类　型: 博士论文
年　份: 2001年
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内容摘要


目的 建立缓释、控释制剂的药物动力学理论系统，探讨其应用价值，并将相关原理和方法用于提高大环内酯类制剂的生物利用度研究。 方法 1．以Kalman滤波法计算缓释、控释制剂的体内释放动力学； 2．以拉普拉斯变换为线性微分方程求解工具，分析经典药动学尚未全面探讨的血管外零级释放和一级释放药动学； 3．以零级释放过程逼近连续的药物释放过程，在血管外零级释放药动学基础上，提出缓释、控释制剂药动学评价方法：“剂量分割法”（Zhang’S Dose-Divisionmethod）。 4．以经典释放的药动学为基础，基于“缓释、控释制剂的释放动力学皆由不同剂量的速释、零级释放和一级释放组成”的假设，提出缓释、控释制剂评价方法：“释放分割法”（Zhang’s Release-Division method）。 5．以剂量分割法和释放分割法为手段，建立缓释、控释制剂的多剂量给药药动学、体内释放动力学、吸收动力学评价方法。 6．以剂量分割法和释放分割法分别进行缓释、控释制剂的体内外相关性方法研究。 7．以释放过程的相似性研究和释放分割法为基础，分别建立缓释、控释制剂释放行为的单一指标评价方法：缓释度、控释度。 8．研究常见的非经典释放：Higuchi释放、双指数释放、脉冲释放等非经典释放的药动学。 9．以缓释、控释制剂药动学方法对生物利用度异常的大环内酯类制剂的的生物利用度偏低和差异大的原因，并为提高其生物利用度的体外研究提供依据。 10．对口服生物利用度最低的大环内酯药物阿奇霉素，设计新剂型，并用抗生素的微生物测定法测定其在狗中的生物利用度。 结果 1．Kalman滤波法可以给出缓释、控释制剂的体内释放动力学，本法为非模型依赖性方法，但计算过程抽象。 2．给出血管外零级释放、一级释放的药动学，其吸收部位药物残留量的动力学在释放结束时符合速释制剂药动学。血管外零级释放吸收部位残留量： Xs=K0/Ka(1-e-kat) 血管外一级释放吸收部位残留量： Xs=（krD）/（ka-kr）(e-krt-e-kat) 首次提出一级释放多剂量给药药动学，并给出一级释放达峰时间计算公式，沈阳药科大学博士学位论文 摘 要该公式的 100 刀00次预测准确性为 99．91％（RSD二0刀041％卜 、＝～ 3．剂量分割法可以在速释制剂药动学参数基础上，给出任意缓释、控释制剂的药动学，是缓释、控释制剂药动学基础方法。 4．释放分割法采用经典释放可以有效表达非经典释放过程及其药动学，是评价缓释、控释制剂药动学的基础方法。 5．初步建立了缓释、控释制剂的多剂量给药药物动力学方法、吸收动力学和体内释放动力学方法。 6．与现行的体外释放度－体内吸收度的相关性评价方法相比，提出的五种A水平的体内外相关性方法（体内外释放度相关性、体内外吸收度相夫性、体内外血药浓度相关性、基于相似性方法的体内外缓释度或控释度的相关性、基于释放分割法的体内外缓释度或控释度的相关性）均有一定的方法学依据；方法学研究表明，现行体外释放度与体内吸收度的相关性因方法学缺陷，容易导致相关性方程失真（截距过大）和误判（相关系数良好卜 7基于相似性的缓释度p 厂 控释度rSI）和基于释放分割法的缓释度旧RDX控释度＊RD）是评价缓释、控释制剂释放特征及其内在质量的单一度量指标，易于进行质量控制、稳定性评价和体内药动学评估，并进行统计学比较。 8．通过剂量分割法和释放分割法推算非典型释放的药动学，给出HyuChj释放的分割模数。 9．罗红霉素片、克拉霉素胶囊生物利用度的体内外影响因素的实验表明，导致大环内酯类制剂生物利用度异常的因素包括：吸收程度低（可能因素为酸降解、原形药物在肠道内不溶解），释放缓慢（游离大环内酯类药物逼酸后，颗粒表层的粘性增大，不利于药物的释放）；据此设计阿奇霉素高效片的处方工艺。 10．与普通片相比，阿奇霉素高效片在狗中的相对生物利用度分别为：胃内 pH为人工胃液条件下，F叫45％＊叫2；P＜0刀1)；胃内 pH为近7．3的磷酸盐缓冲对时，F二122％(n＝12，P＜0＊1卜 胃内叫 未经调整时，F二128％（n二12；P＜0＊5）。 结论 本文从生物药剂学原理出发，指出同一药物的速释制剂和缓释、控释制剂的清除速率应一致，一般情况下，其吸收速率也一致，制剂间的药动学差异主要由制剂的释放特征决定。对现行的缓释、控释制剂体内外评价方法提出疑问，并分析了现行速释制剂药动学评价方法中的错误、以及将速释制剂药动学套用至缓释、控释制剂时的不足。 以缓释、控释制剂药动学基础评价方法“剂量分割法”、“释放分割法”和数学分离法为基础，初步建立了缓释、控释制剂药动学评价体系，包括缓释、控释 2沈阳药科大学博士学位论文 摘 ?

全文目录


符号与缩写  6-7
中文摘要  7-10
Abstracts  10-14
第一章 序言  14-20
  1．1 基本概念  14-15
    1．1．1 药物代谢动力学  14
    1．1．2 经典药动学  14-15
    1．1．3 缓释、控释制剂  15
  1．2 经典药动学评价缓释、控释制剂时存在的方法学问题  15-17
    1．2．1 理论滞后于开发实践  16
    1．2．2 评价软件滞后于理论进展  16
    1．2．3 新药评价中存在方法学空白和错误  16
    1．2．4 质控方法存在缺陷  16-17
  1．3 建立缓释、控释制剂药物动力学理论的意义  17-18
    1．3．1 临床意义  17
    1．3．2 经济与伦理意义  17
    1．3．3 指导建立与药动学相关的质控方法  17
    1．3．4 指导建立真实条件下速释制剂药动学评价方法  17-18
  1．4 生物利用度与缓释、控释制剂药动学理论的关系  18
  1．5 大环内酯类药物及其生物利用度  18-19
  1．6 研究目标  19-20
第二章 缓释、控释制剂药动学理论研究  20-59
  2．1 缓释、控释制剂药动学理论基础  20-28
    2．1．1 血管外零级释放药动学  20-24
    2．1．2 血管外一级释放药动学  24-28
      2．1．2．1 达峰时间  26-27
      2．1．2．2 一级释放药动学的应用前景  27-28
  2．2 缓释、控释制剂药动学方法  28-41
    2．2．1 剂量分割法  28-32
      2．2．1．1 药物释放过程的剂量分割  28-29
      2．2．1．2 缓释、控释制剂血药动力学  29-30
      2．2．1．3 缓释、控释制剂体内释放动力学  30-31
      2．2．1．4 缓释、控释制剂吸收动力学  31-32
    2．2．2 释放分割法  32-38
      2．2．2．1 药物释放过程的释放分割  32
      2．2．2．2 缓释、控释制剂体内释放动力学  32-34
      2．2．2．3 缓释、控释制剂吸收动力学  34-35
      2．2．2．4 缓释、控释制剂血药动力学  35-36
      2．2．2．5 缓释、控释制剂尿药动力学  36
      2．2．2．6 释放分割法计算方法  36-38
    2．2．3 数学分离法  38-41
      2．2．3．1 Kalman滤波法  38
      2．2．3．2 数学分离法的药动学基础  38-39
      2．2．3．3 Kalman滤波-分光光度法测定多组分药物浓度  39-40
      2．2．3．4 Kalman滤波法计算缓释制剂体内药物释放动力学  40-41
  2．3 体内外相关性新方法研究  41-48
    2．3．1 体外释放度-体内释放度相关性  42-43
      2．3．1．1 剂量分割法  42
      2．3．1．2 释放分割法  42-43
      2．3．1．3 数学分离法（卡尔曼滤波法）  43
    2．3．2 体外吸收度-体内吸收度相关性  43-45
      2．3．2．1 剂量分割法  43-44
      2．3．2．2 释放分割法  44-45
    2．3．3 血药浓度预测值-实测值相关性  45-47
      2．3．3．1 剂量分割法  45-46
      2．3．3．2 释放分割法  46-47
    2．3．4 体内外缓释度的相关性  47
    2．3．5 体内外控释度的相关性  47-48
  2．4 缓释、控释制剂多剂量给药药动学  48-54
    2．4．1 经典释放的多剂量给药药动学  48-51
      2．4．1．1 零级释放的多剂量给药  48
      2．4．1．2 速释制剂的多剂量给药  48-49
      2．4．1．3 一级释放的多剂量给药  49-51
    2．4．2 缓释、控释制剂多剂量给药平均稳态血药浓度函数一致性证明  51-52
    2．4．3 缓释、控释制剂多剂量给药药动学  52-53
      2．4．3．1 由体外释放度预测体内多剂量给药药动学  52-53
      2．4．3．2 表观速释化方法的方法学错误分析  53
    2．4．4 释放时程大于给药间隔的缓释、控释制剂多剂量给药药动学  53-54
  2．5 缓释、控释制剂药动学扩展：释放行为评价方法  54-59
    2．5．1 相似性方法  55-57
      2．5．1．1 控释度  55-56
      2．5．1．2 缓释度  56-57
      2．5．1．3 以相似性为基础的缓释度、控释度的应用前景  57
    2．5．2 释放分割法  57-59
      2．5．2．1 缓释、控释制剂定义  57
      2．5．2．2 控释度  57
      2．5．2．3 缓释度  57-58
      2．5．2．4 以释放分割法为基础的缓释度、控释度的应用前景  58-59
第三章 缓释、控释制剂药动学理论应用  59-85
  3．1 常见非经典释放药动学  59-63
    3．1．1 Higuchi释放  59-61
      3．1．1．1 Higuchi释放的经典释放分割  59
      3．1．1．2 Higuchi释放间的内在相似性  59
      3．1．1．3 高斯-牛顿法对归一化Higuchi释放进行释放分割  59-60
      3．1．1．4 释放分割法计算归一化Higuchi释放制剂的药动学  60
      3．1．1．5 一般Higuchi释放的释放分割法  60-61
    3．1．2 双指数释放  61-62
    3．1．3 其他非经典释放  62-63
      3．1．3．1 脉冲给药系统  62
      3．1．3．2 非理想释放  62-63
  3．2 大环内酯类口服制剂体内吸收与释放动力学评价  63-74
    3．2．1 罗红霉素片  63-69
      3．2．1．1 体内吸收动力学  66-68
      3．2．1．2 体内释放动力学分析  68-69
    3．2．2 克拉霉素胶囊  69-74
      3．2．2．1 体内吸收动力学  70-72
      3．2．2．2 体内释放动力学分析  72-74
  3．3 阿奇霉素高效片研制  74-85
    3．3．1 大环内酯类生物利用度影响因素体外实验  74-79
      3．3．1．1 释放（溶出）相关性质研究  74-76
      3．3．1．2 大环内酯类稳定性研究  76-78
      3．3．1．3 阿奇霉素高效片体外释放性质（微生物法）  78-79
    3．3．2 阿奇霉素高效片生物利用度测定  79-85
      3．3．2．1 胃内pH未加控制组  79-80
      3．3．2．2 人工胃液条件组  80-82
      3．3．2．3 胃内pH中性组  82-83
      3．3．2．4 综合分析  83-85
第四章 实验部分  85-137
  4．1 缓释、控释制剂药动学模拟验证  85-115
    4．1．1 吸收度与释放度的差异分析  85-89
      4．1．1．1 零级释放吸收部位残留量-吸收速率关系  85-86
      4．1．1．2 吸收速率-吸收延迟比例的关系  86-87
      4．1．1．3 吸收度-释放度的差异  87-89
    4．1．2 Wagner-Nelson法评价普通速释制剂时的误用  89-90
    4．1．3 Wagner-Nelson法评价缓释、控释制剂吸收度与释放度的相关性时的误用  90-91
    4．1．4 剂量分割法对释放度的零级逼近效果分析  91-93
    4．1．5 释放分割法计算具有Higuchi释放的缓释制剂药动学  93-96
      4．1．5．1 Higuchi释放间的内在相似性  93
      4．1．5．2 归一化Higuchi释放的释放分割  93-94
      4．1．5．3 释放分割法计算归一化Higuchi释放制剂的药物动力学  94-95
      4．1．5．4 一般Higuchi释放的释放分割法  95-96
      4．1．5．5 任意时间长度Higuchi释放的释放分割模数  96
    4．1．6 剂量分割法计算Higuchi释放药动学  96-97
    4．1．7 释放分割法和剂量分割法评价Higuchi释放药动学的比较  97-98
    4．1．8 释放分割法应用：双指数释放的药动学计算示例  98-100
    4．1．9 基于相似性的缓释度、控释度举例  100-102
    4．1．10 基于释放分割法的缓释度、控释度举例  102-103
    4．1．11 一级释放的体内血药浓度达峰时间计算方法研究  103-105
      4．1．11．1 方法准确性实验  104-105
      4．1．11．2 准确性影响因素实验  105
    4．1．12 一级释放的多剂量给药药动学计算  105-110
    4．1．13 给药间隔小于释放时间的缓释制剂多剂量给药药动学计算示例  110-115
  4．2 缓释、控释制剂药动学的文献实验数据的验证分析  115-127
    4．2．1 甘氨酸茶碱钠缓释片的吸收动力学研究  115-117
    4．2．2 剂量分割法计算甘氨酸茶碱钠缓释片的体内外释放度相关性  117-118
    4．2．3 释放分割法计算甘氨酸茶碱钠缓释片的体内外血药浓度相关性  118-120
    4．2．4 卡尔曼滤波法计算克拉霉素缓释片体内释放度  120-127
      4．2．4．1 克拉霉素缓释片及普通片血药浓度  120-121
      4．2．4．2 标准组分图谱数据  121
      4．2．4．3 计算体内释放度的方法学验证  121-124
      4．2．4．4 卡尔曼滤波法计算克拉霉素缓释片体内释放度  124-127
  4．3 大环内酯类生物利用度研究相关体外实验  127-137
    4．3．1 仪器与药品  127
    4．3．2 释放（溶出）相关性质研究  127-128
      4．3．2．1 罗红霉素片崩解与溶出性质  127
      4．3．2．2 克拉霉素溶解度与pH关系  127
      4．3．2．3 克拉霉素胶囊溶出度与pH关系  127-128
    4．3．3 大环内酯稳定性研究  128-129
      4．3．3．1 微生物法测定罗红霉素盐酸盐稳定性-pH关系  128
      4．3．3．2 微生物法测定克拉霉素乳酸浓度与其在酸性溶液中的稳定性关系  128-129
      4．3．3．3 微生物法测定阿奇霉素乳酸盐稳定性-pH关系  129
    4．3．4 阿奇霉素高效片体外释放性质研究（微生物法）  129-130
    4．3．5 阿奇霉素高效片在狗中生物利用度测定  130-137
      4．3．5．1 试验设计  130-131
      4．3．5．2 血样测定  131-137
第五章 讨论与结语  137-141
  5．1 讨论  137-138
    5．1．1 速释制剂生物利用度与生物等效性评价方式探讨  137
    5．1．2 缓释、控释制剂体内外相关性模式的探讨  137
    5．1．3 缓释、控释制剂药动学意义  137-138
    5．1．4 缓释、控释制剂药动学与生物利用度研究  138
    5．1．5 释放？溶出？  138
  5．2 结论  138-141
    5．2．1 主要工作与发现  138-140
    5．2．2 结论  140-141
参考文献  141-146
个人简介  146-147
鸣谢  147

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