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CYP2C亚家族药物代谢酶基因多态性及功能研究

作　者: 司大勇
导　师: 周慧
学　校: 吉林大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: CYP2C9*13 结构分子动力学模拟 CYP2C19 多态性药物代谢动力学格列齐特
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

细胞色素P450(CYP)2C亚家族包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8等,都是重要的药物代谢酶。据估计,CYP2C9负责代谢清除15%的在人体内的经过一相代谢的药物。而CYP2C19也代谢很多临床重要药物。他们的基因的多态性和在体内受诱导或抑制的程度被认为决定了相关药物代谢的个体和种族差异。在本文的第一部分研究中,一个新的CYP2C9等位基因CYP2C9~*13(Leu90Pro单氨基酸取代突变)被首次识别,约2.0%的中国汉族人是本突变的杂合携带者。CYP2C9~*13酶活力较野生型显著下降。计算机结构模拟研究表明这主要由于底物口袋体积的缩小和形状的改变。本文第二部分研究了CYP2C9和CYP2C19基因多态性与受试者格列奇特代谢能力减弱的相关性,首次发现是CYP2C19基因多态性决定了格列奇特代谢速度个体差异。本文也研究了CYP2C9和CYP2C19基因多态性对人体中卡利普多和格列本尿代谢速度的影响。第三部分研究了CYP2C9受抑制的特性,发现大多数黄酮类和黄酮醇类化合物都能在体外强烈抑制CYP2C9,计算机结构模拟研究核定点突变证明抑制位点有两处,分别在底物结合位置和别构位点上;另外本文也研究了CYP2C9多态性对其受抑制能力的影响。

全文目录

内容提要  4-8
第一部分 CYP2C9*13研究  8-41
  第一章前言  8-20
    1.1 P450酶CYP2C亚家族:CYP2C9的功能与结构  8-13
    1.2 CYP2C9基因多态性及基因频率分布  13-15
    1.3 CYP2C9基因多态性与药物代谢表型的关系  15-17
    1.4 计算机蛋白结构分子动力学模拟和分子对接(DOCKING)  17-20
  第二章材料与方法  20-30
    2.1 研究对象与材料  20-21
    2.2 实验试剂  21-22
    2.3 实验仪器  22
    2.4 实验方法  22-30
      2.4.1 CYP2C9*13的发现及其遗传家系分析、频率  22-27
      2.4.2 CYP2C9*13对甲苯磺丁脲代谢速度的影响  27-30
  第三章结果与讨论  30-41
    3.1 CYP2C9基因测序及新突变位点的频率检定  30-34
    3.2 受试弱代谢者甲苯磺丁脲药代动力学研究  34-35
    3.3 CYP2C9*13蛋白结构分子动力学模拟和分子对接  35-39
    3.4 小结  39-41
第二部分 CYP2C家族基因多态性对药物代谢影响  41-68
  第一章前言  41-46
    1.1 P450酶CYP2C亚家族:CYP2C19  41-44
    1.2 格列齐特与药物代谢酶CYP2C亚家族  44-45
    1.3 卡利普多与药物代谢酶CYP2C19  45-46
    1.4 格列苯脲与药物代谢酶CYP2C9  46
  第二章材料与方法  46-53
    2.1 材料、试剂和仪器  46-48
    2.2,实验方法  48-53
  第三章结果与讨论  53-68
    3.1 CYP2C9和CYP2C19基因多态性对格列齐特代谢的影响  53-61
    3.2 CYP2C9和CYP2C19基因多态性对卡利普多代谢的影响  61-63
    3.3 CYP2C9基因多态性对格列本脲代谢的影响  63-65
    3.4 小结  65-68
第三部分黄酮类化合物抑制CYP2C9及机理研究  68-90
  第一章前言  68-72
    1.1 黄酮类化合物简介  68-70
    1.2 黄酮类化合物对CYP450活性的影响  70-72
  第二章材料和方法  72-77
    2.1 材料、试剂和仪器  72-73
    2.2 实验方法  73-77
  第三章结果与讨论  77-90
    3.1 黄酮和黄酮醇化合物对CYP2C9的抑制  77-80
    3.2 黄酮和黄酮醇化合物对CYP2C9的抑制机理  80-81
    3.3 分子动力学模拟(MD)和柔性对接(DOCKING)  81-86
    3.4 经100位取代的CYP2C9突变体的受抑制性质  86-88
    3.5 小结  88-90
结论  90-92
参考文献  92-105
博士期间发表的论文  105-107
外文缩写索引  107-108
致谢  108-110
摘要  110-114
ABSTRACT  114-119

CYP2C亚家族药物代谢酶基因多态性及功能研究

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