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吲哚类和四氢异喹啉类化合物的设计、合成及生物活性研究

作　者: 周福生
导　师: 闻韧
学　校: 复旦大学
专　业: 药物化学
关键词: 吲哚衍生物吲哚啉-2-酮糠基哌啶类化合物四氢异喹啉生物碱 noscapine 合成稻瘟霉菌抗肿瘤 Caco-2结肠癌细胞 SPC-A1肺癌细胞 A549肺腺癌细胞 HCT-116肿瘤株
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

吲哚类和四氢异喹啉类生物碱是自然界广泛存在的天然生物碱,具有抗菌、抗肿瘤和抗病毒作用等广泛的生物活性,从这两大类生物碱中已经发现了许多重要药物。本论文研究吲哚类和四氢异喹啉类衍生物,主要分为两个部分:第一部分主要研究吲哚啉-2-酮衍生物;第二部分主要研究四氢异喹啉类衍生物。论文第一章为寻找新型吲哚啉-2-酮类抗肿瘤药物的先导化合物。以2006年上市的抗肿瘤药物舒尼替尼（sutent）、天然抗肿瘤药物靛玉红和本课题组前期发现具有较好抗肿瘤作用的5-[1-[[5-[（吲哚啉-2-酮-3-烯基）甲基]-呋喃-2-基]甲基]-1,2-二氢-2-氧代-吲哚-3-烯基]甲基]-1H-吡咯甲酸乙酯类化合物作为先导化合物,设计合成了吲哚啉-2-酮类似物105个,其中新化合物81个。首先将苯甲醛和肉桂醛与5位不同取代吲哚啉-2-酮缩合得到3-取代的吲哚啉-2-酮类化合物,进一步在碳酸钾碱性条件下与氯甲基呋喃醛进行1位N烃化得到第一类化合物:3-取代的1-（5-甲酰基糠基）-吲哚啉-2-酮类化合物。其次,将3取代的1-（5-甲酰基糠基）-吲哚醌类化合物与吲哚啉-2-酮以及罗丹宁缩合,并在3-位羰基上引入西弗碱,设计合成了第二类化合物:1-（5-取代糠基）吲哚醌类化合物。最后,以3-呋喃亚甲基吲哚啉-2-酮为结构母核,在呋喃环上引入活性的哌啶环结构,得到第三类化合物:1-[5-[（1,2-二氢-2-氧代-吲哚-3-基）亚甲基]糠基]哌啶衍生物。采用稻瘟霉菌活性抑制实验对所合成的化合物进行抗肿瘤活性的初步筛选,再利用四种肿瘤细胞株模型（Caco-2结肠癌肿瘤株、SPC-A1肺癌肿瘤株、A549肺腺癌肿瘤株和HCT-116人大肠癌肿瘤株）对其体外抗肿瘤活性进行确定。结果显示所合成的化合物对于稻瘟霉菌和肿瘤株均有一定的体外抑制活性。特别是3-取代的1-（5-甲酰基糠基）-吲哚啉-2-酮类化合物普遍对Caco-2结肠癌肿瘤株具有较好的抑制活性,其IC₅₀值大多小于10μM,多数化合物的活性优于阳性药物舒尼替尼,其中有8个化合物的IC₅₀值更是低于1.0μM;而21个1-[5-[（1,2-二氢-2-氧代-吲哚-3-基）亚甲基]糠基]哌啶衍生物对A549肺腺癌肿瘤株也具有比较好的抑制活性,其中有4个化合物的抗肿瘤活性强于舒尼替尼,值得进行进一步深入研究。通过对构效关系进行初步讨论,也为寻找新型的吲哚啉-2-酮类抗肿瘤药物先导化合物打下良好基础。论文第二章为寻找新型四氢异喹啉类抗肿瘤药物的先导化合物。首先对已进入Ⅱ期临床研究的具有抗肿瘤活性的天然异喹啉生物碱noscapine的合成方法进行了较深入的研究。采用2-羟基-3-甲氧基苯甲醛为起始原料通过经氧化、烃化和甲酰化反应制得2-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯甲醛,然后与氨基乙醛缩二甲醇还原胺化制得[N-[2-甲氧基-3,4-（亚甲二氧基）苄基]氨基]乙醛缩二甲醇,经甲基化和环合反应制得5-羟基四氢异喹啉类化合物,再经氧化反应制得关键中间体异喹啉亚胺季铵盐。同时以2,3-二甲氧基苯甲酸为起始原料经环合和溴代反应制得另一个关键中间体3-溴-6,7-二甲氧基苯酞。最后异喹啉亚胺季铵盐与3-溴-6,7-二甲氧基苯酞经还原偶合反应得到α-noscapine。最终产物经核磁共振氢谱和碳谱、质谱确证。此方法总收率为0.5%,其中关键中间体异喹啉亚胺季铵盐的八步总收率达到20%。这也是国内对noscapine合成研究的首次报道。进一步以noscapine作为先导化合物,设计合成了noscapine类似物15个,其中新化合物8个。将cotarnine与不同取代苯酞直接缩合得到noscapine类似物,进一步将其中的氨基衍生物与各种酰氯进行酰化得到noscapine酰胺类化合物。我们还将苯酞或取代苯酞与吲哚衍生物直接进行N上烃化反应得到3-（1-吲哚基）苯酞类衍生物。采用四氮唑盐（MTT）还原法对所合成的化合物的体外抗肿瘤活性进行了初步筛选,测试它们对A549肺腺癌肿瘤株的体外抗肿瘤活性。结果显示所合成的化合物中有4个对于A549肺腺癌肿瘤株有一定的体外抑制活性。特别是含氰基和酰胺的noscapine衍生物具有较好的抑制活性,其IC₅₀值均小于10μM,均优于noscapine,值得进行进一步深入研究。本章对noscapine全合成路线的研究为制备新型的noscapine衍生物奠定了坚实的工作基础,而且本章依据此合成方法制备了15个noscapine衍生物（包括8个新化合物）,同时首次测定了这些衍生物的抗肿瘤活性,这为进一步研究noscapine的具体作用机制以及合理设计合成新型noscapine衍生物也打下了良好的基础。本章的研究结果以及对于构效关系的初步讨论为noscapine抗肿瘤活性的研究提供了新的研究方向,也为寻找新型的四氢异喹啉类抗肿瘤药物先导化合物提供了更为丰富的结构变化空间,具有较好的新颖性。

全文目录

中文摘要  7-9
英文摘要  9-11
引言  11-12
论文正文:  12-181
  第一章第一章新型吲哚类生物碱衍生物的合成和生物活性研究  12-122
    第一节国内外研究现状及立题依据  12-24
      一、国内外研究背景  12-17
      二、立题依据  17-21
      三、本章研究内容  21-24
    第二节化学合成研究  24-79
      一、化学反应研究  24-39
        1.3-取代的1-(5-甲酰基糠基)吲哚啉-2-酮类化合物的合成研究  24-32
        2.1-(5-取代糠基)吲哚醌类化合物的合成  32-33
        3.1-[5-[(1,2-二氢-2-氧代-吲哚-3-基)亚甲基]糠基]哌啶衍生物的合成  33-39
      二、化学合成实验部分  39-79
    第三节生物活性研究  79-115
      一、抗稻瘟霉活性测试  79
        1.材料及试剂  79
        2.稻瘟霉活性测试方法  79
      二、四甲基偶氮唑蓝比色法(MTT法)体外抗肿瘤实验  79-80
        1.实验原理  79
        2.实验材料与试剂  79-80
        3.实验操作步骤  80
        4.数据处理  80
      三、实验结果  80-103
      四、初步构效关系讨论  103-115
    本章小结  115-117
    参考文献  117-122
  第二章天然具有抗肿瘤活性的异喹啉生物碱noscapine及其衍生物的合成和生物活性研究  122-181
    第一节国内外研究现状及立题依据  122-131
      一、国内外研究背景  122-125
      二、立题依据  125-129
      三、本章研究内容  129-131
    第二节化学合成研究  131-168
      一、noscapine的合成研究  131-147
      二、noscapine衍生物的合成研究  147-156
      三、化学合成实验部分  156-168
    第三节生物活性研究  168-175
      一、实验原理  168
      二、实验材料与试剂  168
      三、实验操作步骤  168
      四、数据处理  168
      五、实验结果  168-172
      六、初步构效关系讨论  172-175
    本章小结  175-176
    参考文献  176-181
综述  181-198
附图:部分重要中间体及目标化合物的光谱图  198-242
致谢  242-243
博士生期间发表论文及获奖情况  243-244

吲哚类和四氢异喹啉类化合物的设计、合成及生物活性研究

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