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中药润目灵治疗干眼症的临床和机理研究

作　者: 李凯
导　师: 王育良
学　校: 南京中医药大学
专　业: 中西医结合临床
关键词: 润目灵鬼针草干眼症泪液分泌量泪膜破裂时间 M受体乙酰胆碱机理
分类号: R276.7
类　型: 博士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

干眼症是以液性泪液产生减少、黏液分泌异常和睑板腺功能障碍等各种原因引起的泪膜液性成分的绝对和相对缺乏、眼表泪液分布异常、泪液蒸发增加为共同特征的综合征。此类患者常主诉眼部干燥感、异物感、畏光、视力模糊或波动等不适,严重者可导致视力明显下降而影响工作和生活。目前对干眼症的病因和发病机理尚未完全了解,检测方法有待于进一步提高,治疗尚缺乏行之有效的手段。免疫抑制剂的应用、激素类药物的推广和手术方法的更新以及一些新的检测仪器的发明都为干眼病的治疗带来新的希望。西医目前治疗以对症和局部治疗为主,多采用人工泪液替代物、永久或暂时封闭泪道系统、戴湿房眼镜等方法保存泪液来改善临床症状,但尚不能从根本上取得治愈效果。环抱霉素A又因明显的刺激限制了其在临床的运用,而颌下腺移植毕竟是一种手术,具有创伤性。人们不断在探索新的治疗干眼症的有效方法,能够既无创伤或创伤小,又能促进泪腺主动性分泌泪液。因此,找到一种安全可靠、疗效满意的干眼症治疗新方法是当前亟待解决的问题,中医药正是符合这种条件的传统治疗方法。上世纪九十年代,我们在中医药文献中发现鬼针草有“引起多泪的副作用”,从中受到启发,根据中医基础理论,筛选出鬼针草、枸杞子、菊花制成的中药口服颗粒制剂“润目灵”。方中主药鬼针草清热解毒,消肿散瘀;菊花归肺、肝经,可疏风散热、平肝明目；枸杞子归肝、肾经,能滋补肝肾,养阴明目,3药合用,共奏清热散瘀,养阴润目以治疗干眼症之功。我们曾将润目灵与阳性药泪然和必嗽平进行对照观察,结果显示其疗效优于阳性药对照组；又将鬼针草和润目灵进行对照研究,显示两者治疗干眼症有效,但润目灵疗效要优于鬼针草。上述的临床研究因为采用了阳性药物对照,没有应用盲法试验,因此不能排除主观因素影响导致的偏差,为了进一步客观判定润目灵治疗干眼症的绝对有效性,我们采用了安慰剂对照,将润目灵和安慰剂采用双盲双模拟的包装进行了临床研究。我们最早分离出小鼠泪腺肌上皮细胞,提出了拟胆碱能作用促进泪腺腺泡肌上皮细胞收缩,增加了泪液分泌。进一步我们应用鬼针草治疗阿托品致兔干眼症,结果显示鬼针草具有拮抗阿托品作用,能一定程度有效治疗局部滴用阿托品的兔干眼症。然而鬼针草治疗干眼症机制仍不明确,是否因其中含有的胆碱类成分作用于泪腺和睑板腺毒蕈碱样胆碱能受体(M受体)而引起上述腺体的分泌,本实验试图对这一机制进行探讨。一、临床研究部分中药润目灵治疗干眼症临床观察目的：将润目灵治疗组和安慰剂对照组进行对比,观察治疗前后干眼症的症状和体征的改变程度,从而了解润目灵治疗干眼症的确切疗效和安全性。方法：对75例干眼症患者进行了随机、平行对照临床研究。随机将其分入润目灵治疗组和安慰剂对照组,其中润目灵治疗组37例,安慰剂对照组38例。润目灵组使用鬼针草、枸杞子、菊花水煮喷雾干燥制成速溶颗粒剂分装,每袋剂量相当生药鬼针草15g,枸杞子10g,菊花6g。每次1袋,每天2次,疗程8周；安慰剂由生产上述颗粒剂厂家按双盲双模拟制作。每次1袋,每天2次,疗程8周。于入选时(第0天)和治疗开始后每2周对症状积分、泪液分泌量、泪膜破裂时间、角膜染色和不良反应情况进行观察评估。结果：1.治疗前两组性别、年龄、泪流量、泪膜破裂时间、角膜荧光染色和眼部症状总积分差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗前两组眼干、眼红和视疲劳差异均无统计学意义(P＞0.05)；异物感和畏光在治疗前差异有统计学意义(P＜0.05),但润目灵组严重程高于安慰剂组,可见润目灵组中高等级病人明显高于安慰剂组。提示影响两组疗效主要因素基本具有均衡性,具有可比性。2.治疗8周后,润目灵组显效率为62.2%,有效率为24.3%,无效率为13.5%；安慰剂组显效率28.9%,有效率50%,无效率21.3%。润目灵组显效率和总有效率高于安慰剂组,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。3.润目灵治疗后泪流量增加、泪膜破裂时间延长、眼干症状改善,治疗前后差异有显著统计学意义(P＜0.01)；4.泪液分泌量：治疗8周后,两组的泪液分泌量均增加,且两组泪液分泌量增加值(润目灵治疗组为1.47±3.86mm／5min,安慰剂对照组为0.93士5.34mm／5min)之间的差异无统计学意义(P＞0.05)。泪膜破裂时间：治疗8周后,润目灵治疗组的平均泪膜破裂时间增加幅度(1.05±1.86秒)大于安慰剂对照组(0.14±1.90秒),且两组之间的差异有统计学意义(P＜0.01)。5.眼部症状：治疗8周后,润目灵治疗组眼干和视疲劳症状改善优于安慰剂对照组,差异有统计学上有意义(P＜0.05)。眼干症状在治疗后6周两组就出现统计学上差异(P＜0.05),润目灵治疗组优于安慰剂组对照组。6.在本研究期间未发生局部和全身性不良反应,而且无一例患者发生视力下降现象。结论：1.润目灵有促进泪液分泌、延长泪膜破裂时间和缓解眼干的作用,对干眼症有明显的治疗作用。2.润目灵治疗干眼症安全性好。二、实验研究部分鬼针草水提液对M受体的作用及机制研究目的：探讨中药润目灵主药鬼针草水提液对豚鼠回肠肌M受体动力学的作用。方法：采用豚鼠离体回肠纵肌累积剂量-效应曲线法,记录离体肠管加入药物前后的收缩情况,以肠管平均收缩张力(Mean Contractile Force, MCF)为统计指标,计算给药前后肠管收缩的变化百分率。1.加入鬼针草水提物,每次100μl,使其浓度分别为10,100,1000μg／ml终浓度,以加入生理盐水为空白对照组,记录各组回肠收缩情况。2.在两组浴槽中加入10-8mmol/L阿托品,10min后加入鬼针草水提物100uml,浓度分别为10,100,1000μg／ml终浓度,以加入等量生理盐水作为空白对照组,记录各组回肠收缩情况。3.以累计浓度法加入鬼针草水提物二氯甲烷部位(以下简称二氯甲烷部位),每次加入100μl,使浓度分别为0.0625g生药／L、0.125g生药／L、0.25g生药／L、0.5g生药／L、1g生药／L,每次间隔5min,制作量效关系曲线,然后用台氏液反复冲洗标本,待张力恢复正常后,再用相同方法加入乙酸乙酯部位、正丁醇部位、水部位、鬼针草水提物浓缩液、二甲基亚枫(DMSO)对照,制作等效关系曲线。结果：1.鬼针草提取液可显著促进豚鼠离体回肠的收缩,随着浓度的增加,收缩不断加强,1000ug／ml时收缩促进百分率达到32.7%。与空白对照组比较差异有显著统计学意义(P＜0.001)；2.阿托品空白对照组和阿托品加鬼针草水提液组收缩抑制百分率(%)的平均值分别为27.4%、10.1%,在使用鬼针草提取液处理后,阿托品对豚鼠离体肠管的抑制作用显著降低,与对照组比较差异有显著统计学意义(P＜0.001)；3.鬼针草水提液能够显著兴奋豚鼠离体回肠纵肌,使回肠收缩加强,平均肌张力增加,量效关系显著。鬼针草兴奋回肠主要活性成分集中在水部位及正丁醇部位。结论：鬼针草水提液可以明显减弱阿托品抑制豚鼠离体回肠纵肌收缩的幅度,这说明了鬼针草水提液和阿托品具有一定关系的拮抗作用,对于M受体具有兴奋作用,

全文目录

中文摘要  8-11
英文摘要  11-16
绪论  16-18
第一部分理论研究  18-48
  一、中医部分  18-23
    1. 中医关于干眼的相关记载  18-20
    2. 现代中医关于干眼的诊断  20
    3. 干眼症的中医治疗  20-23
    4. 小结  23
  二、西医部分  23-38
    1. 干眼症的定义  23-24
    2. 干眼症的流行病学  24
    3. 干眼症的分类  24
    4. 干眼症发病的相关因素  24-25
    5. 干眼症的发病机制  25-28
    6. 干眼症病理生理过程的最终结果—眼表面改变  28-29
    7. 干眼症的诊断  29-31
    8. 反射缺乏性干眼症概念的提出  31-33
    9. 干眼症的治疗进展  33-38
    10. 小结  38
  三、鬼针草的研究进展  38-41
    1. 抗疟研究  39
    2. 抗病毒研究  39
    3. 抑菌及抗炎研究  39
    4. 保肝护肝研究  39
    5. 降血压研究  39-40
    6. 抗肿瘤研究  40
    7. 抗氧化研究  40
    8. 降血糖研究  40
    9. 对血小板聚集功能的影响  40
    10. 缓解眼部干涩  40
    11. 镇痛  40-41
    12. 总结  41
  参考文献  41-48
第二部分中药润目灵治疗干眼症临床观察  48-64
  前期基础  48
  一、研究方法  48-53
    1. 试验设计  48
    2. 病例选择  48-49
    3. 治疗方案  49-50
    4. 观察方法  50-51
    5. 疗效标准  51-52
    6. 质量控制与质量保证  52
    7. 数据管理  52
    8. 统计分析  52-53
  二、临床资料分析与疗效观察结果  53-60
    1. 一般资料  53
    2. 治疗前基线情况  53-54
    3. 疗效分析  54-60
  三、讨论  60-64
    1. 目前干眼症各种治疗方法的利与弊  60-61
    2. 选择中药润目灵颗粒剂治疗干眼症的优势  61
    3. 临床研究设计的评价  61-62
    4. 疗效总结  62
    5. 问题与展望  62-64
第三部分鬼针草水提液对M受体的作用及机制研究  64-70
  一、材料  64-65
    1. 实验动物  64
    2. 药物与试剂  64
    3. 主要仪器  64-65
  二、方法  65-66
    1. 鬼针草萃取  65
    2. Kreb’s液配制方法  65
    3. 豚鼠离体肠纵肌的制备  65
    4. 实验方法  65-66
    5. 实验数据处理  66
  三、结果  66-68
    1. 鬼针草水提液对豚鼠离体回肠的影响  66-67
    2. 鬼针草水提液对阿托品处理后的豚鼠离体回肠的影响  67
    3. 鬼针草水提液及其萃取部位兴奋离体回肠量效关系研究  67-68
  四、讨论  68
  参考文献  68-70
全文总结  70-71
附录  71-72
攻读博士学位期间取得的研究成果  72-73
致谢  73-74
作者简介  74

中药润目灵治疗干眼症的临床和机理研究

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