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雷贝拉唑钠的合成和质量研究

作　者: 徐英
导　师: 黄桂华
学　校: 山东大学
专　业: 制药工程
关键词: 雷贝拉唑钠合成结构确证质量研究
分类号: TQ463.6
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

近年来,质子泵抑制剂已成为治疗胃酸相关性疾病的首选药物,雷贝拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑之后第四个上市的质子泵抑制剂,因其生物利用率高、起效快、抑酸效果好、持续时间长而备受关注,其应用前景广阔,市场潜力巨大。本文主要对雷贝拉唑钠的合成工艺优化及质量标准进行了研究。所获得的工艺重现性好,成本低,所得产品质量可控；制定了质量标准以控制原料药的质量,为工业化生产提供了保障。参考了雷贝拉唑钠已知的合成方法,设计了以下合成路线：将2-氯甲基-4-甲氧丙氧基-3-甲基吡啶在碱性条件下与2-巯基苯并咪唑缩合,然后经间氯过氧化苯甲酸氧化、成盐得目标产物。本课题采用UV、IR、NMR并结合元素分析、热分析、X射线衍射等方法,对所合成的化合物进行结构确证,结果表明所研制的样品和对照品结构一致。本课题对雷贝拉唑钠原料药的质量控制方法进行了深入研究。根据其理化性质与结构特征建立了理化鉴别、杂质检查以及含量测定方法。采用HPLC法进行有关物质检查,选择ZORBAX SB-C18柱(4.6x250mm i.d.5μm),甲醇-50 mmol·L-1磷酸二氢钾水溶液(60：40,20%氢氧化钠调节pH=7)为流动相,在284nm处测定。试验结果表明,雷贝拉唑钠原料药有关物质检查方法具有良好的专属性；在0.2-4.0μg/ml范围内,雷贝拉唑钠峰面积与其浓度线性关系良好,相关系数为R=0.9999,定量限和检测限分别为4.0×10-11g和1.O×10-11g(S/N=3),重复性试验RSD=0.24%(n=6)。采用顶空气相色谱法,以DB-624(30m×530μm×3.0μm,固定液为6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷)为分析柱,使用氢火焰离子检测器,氮气作为载气,对甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯等8种残留溶剂进行了检测并制定了限度标准。本研究工作为雷贝拉唑钠原料药的质量控制提供了准确可行的分析方法。采用高温、高湿、光照、加速实验及室温留样实验考察了雷贝拉唑钠的稳定性,结果表明雷贝拉唑钠极易吸潮,但在密封、阴凉、干燥的条件下储存,稳定性良好,其有效期可暂定为2年,储存条件为遮光、密封、阴凉处保存。

全文目录

摘要  12-13
ABSTRACT  13-15
第一章前言  15-27
  1.1 质子泵的概念、分类及作用机制  15-16
  1.2 胃酸的形成机制  16-17
  1.3 质子泵抑制剂的概念及作用机制  17-18
  1.4 常规抑酸剂及其与质子泵抑制剂对比  18-19
  1.5 已上市的质子泵抑制剂  19-22
    1.5.1 苯并咪唑结构的质子泵抑制剂  19-21
    1.5.2 咪唑并(4,5-b)吡啶结构的质子泵抑制剂  21-22
    1.5.3 结构新颖的特殊机理的质子泵抑制剂  22
  1.6 质子泵抑制剂存在的不足  22-23
  1.7 研发现状  23-25
    1.7.1 传统作用机理的质子泵抑制剂  23-24
    1.7.2 新型作用机理的质子泵抑制剂  24-25
  1.8 论文研究的内容及意义  25-27
第二章雷贝拉唑钠的制备  27-46
  2.1 仪器与试剂  29
    2.1.1 实验仪器  29
    2.1.2 试剂  29
  2.2 试验方法  29-40
    2.2.1 2-巯基苯并咪唑的合成  29-30
    2.2.2 3-甲氧丙醇合成  30
    2.2.3 2,3-二甲基吡啶-N-氧化物合成  30
    2.2.4 2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物合成  30-31
    2.2.5 2,3-二甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶-N-氧化物合成  31-32
    2.2.6 2-乙酰氧甲基-4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶合成  32-33
    2.2.7 2-羟甲基-4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶合成  33-34
    2.2.8 2-氯甲基-4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶合成  34
    2.2.9 2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]1H-苯并咪唑合成  34-37
    2.2.10 雷贝拉唑合成  37-39
    2.2.11 雷贝拉唑钠合成  39-40
  2.3 结果与讨论  40-45
    2.3.1 2-巯基苯并咪唑的合成  40
    2.3.2 3-甲氧丙醇的合成  40
    2.3.3 2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的合成  40-41
    2.3.4 2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成  41
    2.3.5 2,3-二甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶-N-氧化物的合成  41-42
    2.3.6 2-乙酰氧甲基-4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶合成  42-43
    2.3.7 2-羟甲基-4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶合成  43
    2.3.8 2-氯甲基-4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶合成  43-44
    2.3.9 2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑合成  44
    2.3.10 雷贝拉唑的合成  44
    2.3.11 雷贝拉唑钠的合成  44-45
  2.4 小结  45-46
第三章雷贝拉唑钠的结构确证  46-63
  3.1 仪器与试剂  46
    3.1.1 仪器  46
    3.1.2 试剂  46
  3.2 实验部分  46-48
    3.2.1 高分辨质谱  46
    3.2.2 红外吸收光谱  46-47
    3.2.3 紫外吸收光谱  47
    3.2.4 核磁共振谱NMR)  47
    3.2.5 热重分析  47
    3.2.6 差示扫描量热分析  47
    3.2.7 X-射线衍射  47-48
  3.3 结果与讨论  48-61
    3.3.1 高分辨质谱  48
    3.3.2 红外吸收光谱  48-50
    3.3.3 紫外吸收光谱  50-51
    3.3.4 核磁共振谱(NMR)  51-59
    3.3.5 热重分析  59-60
    3.3.6 差示扫描量热分析  60-61
    3.3.7 X-射线衍射  61
  3.4 综合解析  61-63
第四章雷贝拉唑钠的质量研究  63-77
  4.1 仪器与试剂  63
    4.1.1 仪器  63
    4.1.2 试剂  63
  4.2 实验部分  63-66
    4.2.1 理化常数  63
    4.2.2 鉴别  63
    4.2.3 检查  63-66
    4.2.4 含量  66
  4.3 结果与讨论  66-77
    4.3.1 理化常数  66-67
    4.3.2 鉴别  67
    4.3.3 检查  67-75
    4.3.4 含量测定  75-77
第五章雷贝拉唑钠稳定性研究  77-83
  5.1 仪器与试剂  77
    5.1.1 仪器  77
    5.1.2 试剂  77
  5.2 实验部分  77-78
    5.2.1 稳定性研究的内容  77
    5.2.2 试验方法  77-78
  5.3 结果与讨论  78-83
    5.3.1 影响因素试验  78-79
    5.3.2 加速试验  79-80
    5.3.3 长期试验  80-83
参考文献  83-88
致谢  88-89
攻读硕士期间发表的论文目录  89
攻读硕士期间申请的发明专利  89-90
附录  90-94
学位论文评阅及答辩情况表  94

雷贝拉唑钠的合成和质量研究

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