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基于虚拟筛选的HIV抑制剂研究

作　者: 黄雅俊
导　师: 王希诚
学　校: 大连理工大学
专　业: 药物工程
关键词: 氮杂茋衍生物黄酮类化合物 HIV蛋白酶 HIV逆转录酶 Vif蛋白虚拟筛选
分类号: R978.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

艾滋病已逐渐发展成为严重威胁人类健康和社会发展的一大社会疾病。为寻求具有高效抗HIV活性的先导化合物,基于天然产物进行结构修饰,以期提高活性、降低毒副作用、改善生物利用度。本文根据已有文献报道及相关活性数据,设计了237个全新结构的茋类衍生物,为了考察氮原子对活性的影响,茋类衍生物的设计在结构上具有以下特点:分别以吲哚、吡咯、咪唑环取代母核结构中的一个苯环,环上取代基以氨基和含氮的杂环为主。基于药物靶标虚拟筛选平台,对病毒类药物靶标进行了垂钓,选出了该类化合物的高活性靶标HIV蛋白酶。利用计算机辅助药物虚拟筛选的方法,分别与HIV蛋白酶的抑制剂结合位点、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂结合位点进行了对接计算,研究设计分子和靶标之间的相互作用。设计的化合物表现出集中结合于HIV蛋白酶活性区域的特点,这一结果已经为HIV蛋白酶正向对接所证实。根据Lipinski规则对设计分子的类药性进行预测,通过统计设计分子的体积、质量、可旋转键数、脂水分配系数以及小分子-蛋白间形成的氢键,归纳出分子的理化性质与对接结果中结合能量的关系,并分别考察了分子结构中母核及取代基对得分的影响。筛选结果提示HIV蛋白酶可能是氮杂茋衍生物,尤其是吲哚类茋衍生物抑制HIV的高活性靶标。为了探讨茋类化合物对HIV抑制的双靶向作用,将设计的氮杂茋衍生物与HIV逆转录酶非核苷类抑制剂的结合位点进行对接,结果表明小分子体积对于对接计算非常关键,部分分子由于体积过大而无法得到合理的对接结果。以具有HIV-1 Vif抑制活性的黄酮衍生物6-21为基础,从改善分子水溶性的角度,在分子设计中引入了磺酸基,由天然黄酮类化合物及其磺酸基取代衍生物组成了测试集,寻找该类分子在HIV-1 Vif蛋白中的结合位点,提供可供HIV-1 Vif小分子抑制剂设计的靶点。在对Vif蛋白进行三维结构模建及活性位点预测的基础上,顺利完成了其与黄酮类化合物的分子对接。计算选出的活性位点与文献报道的Vif和APOBEC3G的活性结合区域相关,所以预测到的活性位点具有一定的可靠度。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-9
1 绪论  9-26
  1.1 计算机辅助药物设计概论  9-15
    1.1.1 计算机辅助药物设计简介  9-10
    1.1.2 计算机辅助药物设计方法分类  10-12
    1.1.3 分子对接与虚拟筛选  12-15
  1.2 艾滋病毒概述及其抑制剂研究现状  15-20
    1.2.1 艾滋病简介  15-16
    1.2.2 艾滋病毒结构及生命周期  16-17
    1.2.3 抗艾滋药物研究进展  17-20
  1.3 茋类化合物及其抗HIV活性  20-22
    1.3.1 茋类化合物简介  20-22
    1.3.2 茋类化合物抗HIV活性  22
  1.4 黄酮类化合物及其抗HIV活性  22-24
    1.4.1 黄酮类化合物简介  22-23
    1.4.2 黄酮类化合物抗HIV活性  23-24
  1.5 本文主要研究内容和工作  24-26
2 HIV蛋白酶抑制剂的虚拟筛选  26-39
  2.1 分子设计  26
  2.2 虚拟筛选方法  26-30
  2.3 结果讨论  30-38
    2.3.1 理化性质对结合的影响  30-34
    2.3.2 结构对结合的影响  34-38
  2.4 小结  38-39
3 HIV逆转录酶抑制剂的虚拟筛选  39-42
  3.1 筛选方法  39
  3.2 结果讨论  39-41
  3.3 小结  41-42
4 HIV Vif蛋白抑制剂的虚拟筛选  42-53
  4.1 Vif蛋白简介  42
  4.2 先导化合物的发现  42-43
  4.3 分子设计  43-45
  4.4 活性测试  45-46
  4.5 Vif蛋白模建  46
  4.6 活性位点预测  46-47
  4.7 分子对接计算  47-48
  4.8 结果讨论  48-52
  4.9 小结  52-53
结论  53-54
参考文献  54-59
附录 A 氮杂茋衍生物的相关物化性质  59-66
附录 B 氮杂茋衍生物的结构及与1HVR结合的能量得分  66-73
附录 C 氮杂茋衍生物与1C1C结合的能量得分  73-78
攻读硕士学位期间发表学术论文情况  78-79
致谢  79-80

基于虚拟筛选的HIV抑制剂研究

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