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阿德福韦衍生物的设计、合成及初步体外稳定性试验

作　者: 陆晓
导　师: 李飞
学　校: 南京医科大学
专　业: 药理学
关键词: 阿德福韦甘草次酸乙型肝炎病毒核苷类似物孪药合成
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

目前，慢性乙型肝炎及其随之而来的肝纤维化、肝硬化、肝功能衰竭等，已经成为严重危害人类健康的最常见疾病之一。近年来已有多种药物用来治疗乙型肝炎，但至今尚未找到理想的特效的病因性治疗药物来彻底清除病毒共价闭合环状NDA（cccDNA）以及减轻肝的损伤、坏死和促进肝细胞的再生。阿德福韦（adefovir）为核苷类病毒逆转录酶抑制剂，通过抑制乙型肝炎病毒（HBV）DNA复制而发挥抗病毒作用。动物实验表明，阿德福韦具有显著的抗HBV活性。其前体药物阿德福韦酯用于临床，对治疗慢性乙型肝炎有良好的疗效。其抗病毒作用是通过其体内代谢物与酶的自然底物三磷酸脱氧腺苷（dATP）竞争，抑制HBV DNA聚合酶（HBV逆转录酶），或直接整合到病毒DNA链后使其终止病毒DNA的合成。阿德福韦对野生HBV及对拉米夫定等耐药的HBV变异病毒株均有显著抑制作用，为一具有良好市场前景的抗HBV药物。甘草次酸是甘草中所含五环三萜类化合物甘草甜素（甘草酸盐GL）水解后脱去两分子葡萄糖醛酸的产物。研究表明甘草次酸具有多种药理作用，其治疗乙型肝炎的作用机理主要有：①抑制β-葡萄糖苷酸酶的活性，②阻碍肝细胞HBV相关抗原的递呈，改善对HBV的免疫状态，③增强机体免疫力。阿德福韦的抗HBV作用来源于分子末端的磷酸基团代谢后的产物，甘草次酸抗病毒活性基团为五环三萜骨架上的3-OH。我们对甘草次酸3-OH进行结构修饰，以阿德福韦为先导化合物，采用拼合原理引入甘草次酸。以期获得更好的抗HBV药物或对肝脏保护作用更强的化合物。根据以上设计思想，设计了以下合成路线，得到甘草次酸-阿德福韦酯。1、PMEA的合成由氯乙基氯甲基醚与亚膦酸三异丙酯经Arbuzow反应生成侧链2-氯乙基甲氧基亚膦酸二异丙酯，此侧链与腺嘌呤在Na₂CO₃存在下以DMF为溶剂缩合生成9-（2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基）腺嘌呤，再利用三甲基溴硅烷水解，得到PMEA。2、甘草次酸-阿德福韦酯的合成对甘草次酸3-OH进行结构修饰，分别引入苯甲酰基、乙酰基等基团，将-COOH制成-COOCH₂Cl，再与阿德福韦反应成酯。本文共合成了6个中间体和6个目标化合物，结构如图：中间体和目标化合物均未见文献报道。中间体和目标化合物的结构经IR、¹H-NMR和¹³C-NMR确证。以上实验的药理作用正在进行中。

全文目录

摘要  3-6
Abstract  6-9
一、前言  9-14
二、实验部分  14-32
三、结果和讨论  32-36
四、参考文献  36-42
五、附录  42-43
六、致谢  43-44
七、附图  44-62
八、综述  62-80
附:科技查新报告  80-85

阿德福韦衍生物的设计、合成及初步体外稳定性试验

内容摘要

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