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4—苯胺基喹唑啉类席夫碱酷氨酸激酶抑制剂的研究

作　者: 陈惠
导　师: 孙晓莉；药立波
学　校: 中国人民解放军第四军医大学
专　业: 药物化学
关键词: 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂席夫碱喹唑啉类化合物水解合成生物学效应
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2003年
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引　用: 3次
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内容摘要

在生物细胞分子的生长中，要通过信号传导通路来传导生长信号，而在这种信号传导中存在着一个复杂的传导网络，这使细胞生长受到各种外部因素和内部因素的影响。表皮生长因子(EGF)就是这样的一种生长因子，它通过与细胞表皮生长因子受体EGFR结合而促使细胞的有丝分裂。随后的一些研究表明，EGFR是我们现在所说的EGFR家族中的一个受体。这个受体家族同时包括HER2，HER3和HER4。这些家族成员在人类肿瘤的发生，发展和增殖行为中起着举足轻重的作用。 EGFR的作用可以在受体的超表达、受体的突变以及产生具有自刺激作用的自分泌环中得以体现，所以它在肿瘤的发生及生长过程中的作用就显得尤为突出。EGFR和其配体在许多类型的肿瘤中出现超表达或参与自分泌环的现象。EGFR本身是一些无活性的单体，但是在其配体被激活后，它可以发生二聚化，从而使EGFR与其它的Erb受体家族成员发生同源或非同源的二聚化。在与配体结合后，受体的酪氨酸激酶胞内部分因为发生自磷酸化而被激活，这引发了一系列的分子信号传导行为，包括RAS和MAPK的激活，进而激活多种核蛋白。EGFR信号不仅对正常细胞的增殖起着重要的作用，研究中还发现EFGR介导的信号传导对肿瘤细胞的增殖也起着重要的作第。罕由上舍硕士骨位伦式用，包括血管生成，侵袭速度及凋亡抑制。针对于 EGFR靶点，目 6IJ有多种治疗肿瘤的方法。具有临床厂发6U景的策略包括阻止配体与受体结合的单克隆抗体和小分子的酪氨酸激酶抑制剂。其中，喳哗咐类化合物作为一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂受到了普遍的重视。PD153035，ZD1839，OSI774等一系列具有代表性的的此类化合物应运而生，并先后进入了临床前的研究。基于以上这些情况，我们为了进一步厂发新的个苯胺基喳哗咐类选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，先后合成了十种新的喳哗晰类化合物，并进行了生物学的实验，我们的工作主要分为以下两部分；1．合成部分：我们首先合成了己有文献报道，并且证实有良好生物学活性的五种哇呻琳类化合物。再以2－氨基－5－硝基苯甲睛为起始原料，分别经过水解，环合，氯代，取代，还原，成碱等六步反应，合成了十种新的具有上物学活性的个苯胺基哇哇啦类席夫碱化合物，并对每一步的反应产物作了相关的结构鉴定及谱图说明。2．生物学部分：我们选择了三种肿瘤细胞来检验个苯胺基睫哗琳类席夫碱化合物的生物学有效性，并且，用一种干常细胞作对比试验，考察它们对肿瘤细胞的的生物选择性。具体采用了MTT if进行检验，并获得了良好的效果。开展的具体创新性的工作有： l、改进了2－氨基－5－硝基苯甲循的水解条件。通过对用不同浓度的酸碱液水解结果的比较发现，如在通常所说的酸性介质中，此化合物的水解基本不发生，而在碱性介质中水解却发生，且当睛与碱的摩尔比为1：1．5时，水解的产率最高，为78％。碱性条件下的水解产物在搅拌下缓慢滴加浓盐酸，即得到了2－氨基－5－硝基苯甲睛的水解产物——2－氨基－5－硝基苯甲酸。互且 J）第。＊医大含硕士舍位论式 2、我们所采用的合成路线中，涉及到了一步将取代喳呻咐的硝基还原成氨基的步骤。若按通常所述的用铁粉还原，所得的还原产物成分复杂，且颜色较深，产率很低。而若用锌粉还原，还原反应则进行地较完全，在醋酸介质中得到了氨基的醋酸盐，此盐若用氨水调至碱性，再用酯革取，则所得到的氨基化合物在空气中极易氧化，可以明显的观察到还原的氨基取代产物的溶液在空气中颜色很快加深，难以得到纯度很高的还原产物。所以我们考虑到下一步制备席夫碱时同样需要在碱性条件下进行，就在这步反应中只合成到氨基醋酸盐，而不用任何碱液碱化，既避免了氧化又避免了损夫。继而在下一步的反应中，采用“一锅煮法”在游离氨基的同时使之与芳香醛基形成席夫碱。 3、在个氯－6－硝基哇哗晰与取代苯胺或茉胺的反应过程中，避免了使用 KZCO。和 KOH等敷酸剂，直接将反应原料在溶剂异丙醇中进行非均相反应，回流温度下反应可以在2小时之内完成，并且反应结柬后直接用抽滤，洗涤等简单步骤，即可得到较纯的固体产物。再用硅胶杠层析法分离，以乙酸乙酯为展开剂，就得到了单一的黄色产物一个取代苯（辛凋七J基喧晔琳类化合物。 4、此研究课题主要是基于喳哗咐类化合物可有效地抑制EGFR酪氨酸激酶的理论根据，但是同时我们还发现若干文献都对席夫碱化合物抗肿瘤作用有过详细而系统的报道，所以我们在合成了睦呻晰类化合物的同时，也在结构中加入了 C－N双键这样席夫碱的结构，

全文目录

中文摘要  5-9
英文摘要  9-14
第一部分文献回顾  14-31
  引言  14-15
  一、 EGFR及信号传导途径  15-18
  二、 EGFR作为抗肿瘤治疗的靶点  18-19
  三、肿瘤细胞TGF-EGFR自泌环的活化机制  19-20
  四、针对EGFR的肿瘤治疗策略  20
  五、喹唑啉类化合物作为EGFR-TK抑制剂的研究现状  20-24
  六、喹唑啉类化合物与EGFR-ATP结合区的结合模型  24-29
  七、 EGFR-TK特异性抑制剂  29
  九、关于手性药物  29-31
第二部分研究内容  31-79
  一、喹唑啉类抑制剂的设计  31-33
  二、喹唑啉类抑制剂的合成  33-49
    (一) 仪器  33-34
    (二) 合成  34-49
      1 、 4-取代苯胺基-6，7-二甲氧基喹唑啉的合成  34-37
      2 、喹唑啉类席夫碱的合成  37-46
      3 、手性喹唑啉类化合物的合成  46-49
  三、喹唑啉类抑制剂体外抗肿瘤活性的测定  49-79
    (一) 仪器和材料  49-50
    (二) 测试的化合物  50-51
    (三) 431细胞系抗肿瘤活性的测定  51-57
    (四) NIH-3T3细胞抗肿瘤活性的测定  57-63
    (五) HHCC细胞抗肿瘤活性的测定  63-70
    (六) Bcap-37细胞抗肿瘤活性的测定  70-79
参考文献  79-91
致谢  91-127

4—苯胺基喹唑啉类席夫碱酷氨酸激酶抑制剂的研究

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