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RAGE、ECE-1b和TIMP2基因多态性与胃癌遗传易感性研究

作　者: 顾海娟
导　师: 王斌
学　校: 南京医科大学
专　业: 药理学
关键词: 胃癌多态性晚期糖基化终末产物受体内皮素转换酶-1 金属蛋白酶组织抑制因子-2
分类号: R735.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

虽然近年来胃癌的发病率在世界范围内呈下降趋势,但仍然位居肿瘤相关死因第二位。中国属于胃癌高发区,胃癌仍然是威胁我国居民健康的重要疾病之一。胃癌的发生是一个多阶段、多因素的复杂过程,病因迄今未完全明确。它是环境因素和遗传因素共同作用的疾病,其发病风险和多种基因的多态性相关,这些基因涉及炎症反应、DNA修复、代谢酶、氧化损伤、免疫球蛋白超家族成员基因以及微RNAs基因等。研究者以基因遗传变异为切入点,研究其与胃癌遗传易感性的关系。鉴于胃癌多病因、涉及不同通路的特点,着重对免疫球蛋白超家族成员、内皮素系统和基质金属蛋白酶系统的基因变异与胃癌遗传易感性的相关性进行深入研究。已有研究证实,晚期糖基化终末产物受体(the receptor for advanced glycation end products, RAGE)、内皮素转换酶-1b(endothelin-converting enzyme-1b, ECE-1b)和金属蛋白酶组织抑制因子-2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2, TIMP-2)等蛋白均参与癌症发生发展。而编码这些蛋白的基因的单核苷酸多态性如RAGE Gly82Ser、ECE-1b C-338A以及TIMP2 G-418C也与基因表达水平和(或)蛋白功能密切相关。目前还尚无研究关注这些基因单核苷酸多态性与胃癌遗传易感性的相关性。因此,本研究采用病例对照设计,用单因素和多因素的分析方法对功能性基因多态性如RAGE Gly82Ser、ECE-1b C-338A和TIMP2 G-418C,与胃癌遗传易感性的相关性进行研究。结果对于在分子水平进一步阐明胃癌的发病机制,发现与我国人群胃癌遗传易感性相关的危险基因型,并将其作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体,从而为实施目标明确的个体预防等方面提供了重要的理论依据。第一部分:晚期糖基化终末产物受体Gly82Ser多态性与胃癌风险增加相关RAGE表达与胃癌的发生和转移密切相关。位于RAGE基因外显子3的Gly82Ser多态现象影响其蛋白质功能,因此我们研究RAGE Gly82Ser多态现象是否与胃癌的发生或进展相关。在此医院为基础的病例对照研究中,566位受试者(283位胃癌病例和283位年龄、性别相匹配的对照)的RAGE基因型是通过多聚酶链式反应-限制性内切酶片段长度多态性(PCR-RFLP)测定。结果显示病例组和对照组基因型分布有显著差异(P=0.038)。相对野生型82Gly/Gly基因型携带者,变异基因型(82Gly/Ser和82Ser/Ser)增加胃癌风险[校正比值比(Odds Ratio, OR)=1.47, 95%可信区间(Confidence Interval, CI)=1.05-2.06]。且增加的胃癌风险在低年龄组(年龄≤58)、非吸烟者和农村受试者中有显著意义(校正OR分别是2.49、1.70和1.75;95% CI分别是1.53-4.05,1.16-2.49和1.06-2.88)。进一步对胃癌病人分层分析显示变异基因型与邻近器官侵犯有关。研究结果表明在中国人群RAGE Gly82Ser多态性可能不仅增加胃癌风险,而且与胃癌侵袭有关。第二部分:内皮素转换酶-1b基因C-338A多态性与胃癌风险为研究ECE-1b C-338A多态性和胃癌风险的相关性,我们进行一项病例对照研究。研究对象为256个胃癌病例和256个年龄及性别配对的对照,基因型是通过PCR-RFLP测定。病例组和对照组基因型分布存在统计学差异(P=0.005)。病例组变异A等位基因频率高于对照组(P=0.005)。相对野生型CC基因型携带者,变异基因型(CA+AA)增加64﹪的胃癌风险(校正OR=1.64, 95%CI=1.15-2.33)。进一步分层分析显示变异基因型增加的胃癌风险在高年龄组(年龄>58)、女性和非吸烟者有显著意义(校正OR分别是1.91、2.30和1.79;95﹪CI分别是1.18-3.09,1.11-4.79和1.19-2.67)。评价包括肿瘤分化、浸润深度、部位和淋巴结转移等临床病理学特征与变异基因型的相关性,未发现统计学意义。结果表明ECE-1b C-338A多态性可能和胃癌发生风险相关。第三部分:金属蛋白酶组织抑制因子2 G-418C多态性与胃癌风险增加的相关性为评价TIMP2 G-418C多态性对胃癌风险的影响,我们使用PCR-RFLP检测412位研究对象(206个胃癌病例和206个年龄,性别配对的对照)基因型。病例组和对照组基因型分布以及等位基因频率差异显著(P=0.007和0.005)。进一步的分析表明相对GG基因型携带者,变异TIMP2基因型(CC+GC)携带者胃癌风险增加51%(校正OR=1.51,95%CI=1.00-2.26,P=0.049)。增加的胃癌风险在低年龄组(年龄<58)(校正OR=2.21,95%CI=1.18-4.16)和吸烟者(校正OR=2.61,95%CI=1.01-6.72)有意义。而变异基因型和胃癌的临床病理特征无统计意义的相关性。结果表明TIMP2 G-418C多态性是胃癌的一个遗传易感因素。通过对以上涉及不同通路基因变异与胃癌风险相关性的研究,并在考虑性别、年龄、吸烟状态、居住环境、高血压和糖尿病等条件下进行多因素分析,进一步佐证了胃癌的发生是多因素和多阶段逐步演变的过程,有助于在分子水平加深对胃癌病因和发病机制的认识。研究结果为制定胃癌高危人群的筛选策略及有针对性的个性化预防措施提供了重要的理论依据。

全文目录

中英文缩写对照表  5-6
中文摘要  6-9
Abstracts  9-13
引言  13-15
第一部分晚期糖基化终末产物受体Gly82Ser 多态性与胃癌风险  15-35
  前言  15
  材料与方法  15-20
  结果  20-21
  讨论  21-25
  参考文献  25-29
  附图  29-35
第二部分内皮素转换酶-1b 基因C-338A 多态性与胃癌风险  35-50
  前言  35
  材料与方法  35-38
  结果  38
  讨论  38-41
  参考文献  41-45
  附图  45-50
第三部分金属蛋白酶组织抑制因子2 G-418C 多态性与胃癌风险  50-64
  前言  50
  材料与方法  50-52
  结果  52-53
  讨论  53-56
  参考文献  56-59
  附图  59-64
总结  64-65
综述  65-79
  参考文献  73-79
攻读学位期间发表文章情况  79-80
致谢  80

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