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L-抗坏血酸布洛芬酯的合成、表征及评价

作　者: 戴阿娟
导　师: 汤鲁宏
学　校: 江南大学
专　业: 微生物与生化药学
关键词: L-抗坏血酸 L-抗坏血酸布洛芬酯转运子急性毒性试验镇痛药代动力学
分类号: R91
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

本文以减小非甾体抗炎药布洛芬的胃肠道刺激及增加布洛芬的生物利用度为设计思想,将具有生理活性且水溶性很好的L-抗坏血酸和布洛芬制成前体药物-L-抗坏血酸布洛芬酉(L-Ascorbyl Ibuprofenate, L-AI),主要研究了该前体药物的理化性质、体内外稳定性、在小鼠体内的药代动力学特征,并且对其药效学和毒理学中的急性毒性试验进行了初步的研究。本研究是以布洛芬和L-抗坏血酸为原料合成的,用L-抗坏血酸将布洛芬进行前药化衍生化具有如下的优势：首先有望减少布洛芬对胃肠道的副作用,其次作为非甾体抗炎药之一的布洛芬与L-抗坏血酸链接后,有望能够作为竞争性抑制剂,通过L-抗坏血酸依赖的钠离子转运子SVCT2转运至中枢,发挥其中枢镇痛作用,这一假设还有待进一步的研究。本文首次合成了布洛芬的L-抗坏血酸的酯化前药化衍生物L-AI,并对其进行了纯化,通过高效液相色谱-质谱联用、红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱对其结构进行了鉴定。合成条件：L-抗坏血酸和布洛芬,以叔丁醇为反应溶剂,Novo435作催化剂,55℃恒温空气振荡器中振荡进行反应。纯化方法：先过滤除去酶和未反应的L-抗坏血酸,用饱和食盐水洗除去反应液中的L-抗坏血酸,后用环己烷纯化L-AI。本文采用高效液相色谱-紫外检测法(HPLC-UV)建立了L-AI和布洛芬的定量分析方法。同时也建立了一种L-AI定性检测的方法,即薄层荧光检测法,通过向薄层硅胶板上喷洒0.1% KMnO4的1%硫酸溶液,105℃加热30 min,置365 nm紫外灯下观察荧光斑点,L-AI经氧化后显黄色荧光,且再将其用氢氧化钠水解后得到的不溶于反应体系的白色物质薄层分析发现,其Rt值与布洛芬完全相同。急性毒性实验结果表明,L-AI注射给药,小鼠的LD50为150.85mg/kg。醋酸扭体实验模型结果表明,L-AI、布洛芬和布洛芬精氨酸盐在一定剂量下可以减少小鼠的扭体次数,但三种物质的镇痛效果相比,L-AI的作用效果最好,镇痛效果显著,且用药量最低,起效最快。热板实验模型结果表明,L-AI、布洛芬和布洛芬精氨酸盐能适当延长小鼠出现舔足反应的潜伏期,具有一定的镇痛效果。辛醇-缓冲液分配实验的结果表明L-AI在pH7.2-7.4时表现出很好的水溶性。25℃下L-AI在不同pH缓冲液中的降解情况,L-AI在偏酸和偏碱的条件下降解速度很快,在偏碱的条件下更不稳定,24h内就能降解完全。由此用生理pH条件下(pH7.2-7.4)的缓冲液将L-AI配置成溶液,必须在2h内使用。用人血浆进行的体外降解试验表明,L-AI在人血浆中能被降解,且L-AI的半衰期t1/2=6.1h,且降解4h后能检测到布洛芬。本文初步研究了L-AI在小鼠体内的动力学,以及在小鼠体内布洛芬精氨酸盐和L-AI的药-时曲线的比较。同时建立了在血浆中分析样品的方法和条件,也建立了L-AI和布洛芬精氨酸盐在血浆中的标准曲线。两者的起效时间差不多,但L-AI的持效时间比布洛芬精氨酸盐要长,可达到90min之久,且安全性高。

全文目录

摘要  3-5
Abstract  5-7
目录  7-10
第一章绪论  10-20
  1.1 药物前药化衍生化  10-13
    1.1.1 前药和前药原理的概述  10-11
    1.1.2 前药原理在新药研究中的应用  11-13
    1.1.3 前药原理在非甾体抗炎药(NSAIDs)中的应用  13
  1.2 NSAIDs的研究与应用  13-16
    1.2.1 NSAIDs的分类  14
    1.2.2 NSAIDs的作用机制  14
    1.2.3 GI反应的病变机制  14-15
    1.2.4 降低GI副反应现有的途径  15-16
    1.2.5 NSAIDs的临床应用  16
  1.3 L-抗坏血酸布洛芬酯(L-AI)前药的可行性研究  16-19
    1.3.1 布洛芬简介  16-17
    1.3.2 布洛芬的药理作用  17
    1.3.3 布洛芬药物不良反应(ADR)  17-18
    1.3.4 布洛芬的应用前景  18
    1.3.5 L-抗坏血酸的药理作用  18
    1.3.6 L-AI发展前景的可行性研究  18-19
  1.4 本课题研究的主要内容  19-20
第二章 L-AI的合成、分离及鉴定  20-30
  2.1 前言  20
  2.2 实验材料  20-21
    2.2.1 实验试剂  20
    2.2.2 实验仪器  20-21
  2.3 实验方法  21-23
    2.3.1 脂肪酶催化合成L-AI  21
    2.3.2 L-AI薄层层析(TLC)检测  21
    2.3.3 L-AI分离纯化  21-22
    2.3.4 L-AI理化性质的测定  22
    2.3.5 L-AI的大量制备  22
    2.3.6 L-AI高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)分析  22
    2.3.7 L-AI的红外光谱分析  22
    2.3.8 L-AI的紫外光谱分析  22
    2.3.9 L-AI核磁共振(NMR)分析  22-23
  2.4 结果与讨论  23-28
    2.4.1 L-AI薄层层析(TLC)检测结果  23
    2.4.2 L-AI的分离纯化结果  23-24
    2.4.3 L-AI理化性质的测定  24-25
    2.4.4 L-AI质谱(MS)分析结果  25
    2.4.5 L-AI红外(IR)分析结果  25-26
    2.4.6 L-AI紫外(UV)分析结果  26
    2.4.7 L-AI核磁共振分析结果  26-28
  2.5 小结  28-30
第三章 L-AI的定性鉴别和定量检测  30-36
  3.1 前言  30
  3.2 实验材料  30
    3.2.1 实验试剂  30
    3.2.2 实验仪器  30
  3.3 实验方法  30-32
    3.3.1 L-AI定性分析方法的建立  30-32
    3.3.2 L-AI定量分析方法的建立  32
  3.4 结果与讨论  32-35
    3.4.1 L-AI的定性分析方法的建立  32-33
    3.4.2 L-AI的定量分析方法的建立  33-35
  3.5 小结  35-36
第四章 L-AI的毒理学和镇痛作用的研究  36-41
  4.1 前言  36
  4.2 实验材料  36
  4.3 急性毒性实验  36-38
    4.3.1 给药途径及计算方法  36-37
    4.3.2 结果与讨论  37-38
  4.4 L-AI镇痛作用的研究  38-39
    4.4.1 化学致痛(醋酸)实验原理  38
    4.4.2 物理致痛(热板法)实验原理  38
    4.4.3 结果与讨论  38-39
  4.5 小结  39-41
第五章 L-AI的体外降解研究  41-47
  5.1 前言  41
  5.2 实验材料  41-42
    5.2.1 实验试剂  41-42
    5.2.2 实验仪器  42
  5.3 实验方法  42-43
    5.3.1 辛醇-缓冲液分配系数的测定  42
    5.3.2 L-AI的体外降解动力学研究  42-43
  5.4 结果与讨论  43-45
    5.4.1 分配系数的测定  43
    5.4.2 25℃不同pH缓冲液中的降解动力学  43-44
    5.4.3 在血浆中的降解动力学  44-45
  5.5 小结  45-47
第六章 L-AI的药代动力学初探  47-53
  6.1 前言  47
  6.2 实验材料  47
    6.2.1 实验材料  47
    6.2.2 实验仪器  47
  6.3 实验方法  47-49
    6.3.1 体内药物分析方法的建立  47-49
    6.3.2 药物动力学研究方法  49
  6.4 结果与讨论  49-51
    6.4.1 布洛芬和L-AI在血浆中的标准曲线  49
    6.4.2 药代动力学研究结果  49-51
  6.5 小结  51-53
总结及展望  53-55
  一.主要结论  53-54
  二.存在问题及展望  54-55
致谢  55-56
参考文献  56-60
附录:作者在攻读硕士学位期间发表的论文  60

L-抗坏血酸布洛芬酯的合成、表征及评价

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