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氟灭酸正丁酯和2-三氟甲基-10-（3-氯丙基）吩噻嗪的合成研究

作　者: 雷小明
导　师: 史鸿鑫
学　校: 浙江工业大学
专　业: 应用化学
关键词: 氟灭酸 氟灭酸正丁酯 2-三氟甲基-吩噻嗪 2-三氟甲基-10-(3-氯丙基)吩噻嗪 乌尔曼缩合反应
分类号: O626.12
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要


有机氟化合物由于氟原子强电负性、键能大、原子半径与氢原子半径相似，具有化学稳定性和独特的生理活性，广泛应用于各类药物。本文对间三氟甲基苯胺的下游产品非甾体消炎药氟灭酸及其正丁酯，吩噻嗪类药物中间体2-三氟甲基-10-（3-氯丙基）吩噻嗪的合成工艺进行了研究。以Cu为催化剂合成氟灭酸的最优工艺条件：反应温度120℃，反应时间6h，n（间三氟甲基苯胺）：n（K2CO3）：n（邻氯苯甲酸）=2.5：0.5：1，W（催化剂）：W（邻氯苯甲酸）=0.01：1。进一步筛选催化剂，发现Cu-CuCl复合催化剂较佳，当Cu与CuCl物质的量比为1：1，其它条件不变时，反应产物收率达到73.6％。氟灭酸酯化的最佳工艺条件：催化剂为对甲基苯磺酸，反应温度126～135℃，反应时间8小时，n（氟灭酸）：n（正丁醇）=1：1.5，氟灭酸正丁酯收率为95.1％。探索了氟灭酸脱羧后环合，再与3-溴-1-氯丙烷缩合，制备2-三氟甲基-10-（3-氯丙基）吩噻嗪的新工艺。脱羧反应的最佳工艺条件为反应温度235℃，反应时间为4小时，收率85.3％。以N-苯基-3-三氟甲基苯胺，硫粉为反应物，碘粉为催化剂合成2-三氟甲基吩噻嗪的最佳工艺条件：n（N-苯基-3-三氟甲基苯胺）：n（硫）=1.5：2，W（I2）：W（N-苯基-3-三氟甲基苯胺）=1：35，140～150℃反应3.5小时，反应收率43.4％。以2-三氟甲基-吩噻嗪、3-氯-1-溴丙烷为反应物，氨基钠为碱缩合剂合成2-三氟甲基-10-（3-氯丙基）吩噻嗪的最佳工艺条件：n（2-三氟甲基-吩噻嗪）：n（3-氯-1-溴丙烷）：n（氨基钠）=1：1.5：1.5，135℃反应18小时，收率达到31.7％。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-12
第一章 有机氟化学简介  12-18
  1.1 有机氟化合物的性质  12-13
    1.1.1 拟态效应  12
    1.1.2 电子效应  12
    1.1.3 稳定性  12
    1.1.4 亲脂性  12-13
  1.2 有机氟药物的种类  13-15
    1.2.1 抗生素类药物  13
    1.2.2 消炎镇痛药物  13-14
    1.2.3 含氟酶抑制剂  14
    1.2.4 抗肿瘤药物  14
    1.2.5 麻醉用药  14
    1.2.6 激素类药物  14
    1.2.7 抗精神病药物  14-15
    1.2.8 脑血管系统药物  15
    1.2.9 其他  15
  1.3 有机氟化学的发展  15-16
  1.4 本论文研究的内容  16-18
第二章 氟灭酸及其正丁酯的合成研究  18-65
  2.1 非甾体消炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs)  18-29
    2.1.1 解热镇痛药(Antipyretic analgesics)  19-20
    2.1.2.抗炎药(antiinflammatory Agents)  20-29
      2.1.2.1 水杨酸类  20-21
      2.1.2.2 毗唑酮类  21-23
      2.1.2.3 芳基烷酸类  23-26
        2.1.2.3.1 芳基和杂环芳基乙酸类  23-25
        2.1.2.3.2 芳基和杂环芳基丙酸类  25-26
      2.1.2.4 1,2-苯并噻嗪类  26-27
      2.1.2.5 N-芳基邻氨基苯甲酸类(灭酸类)  27-29
  2.2 乌尔曼缩合反应  29-35
    2.2.1 乌尔曼缩合反应的类型  29-31
      2.2.1.1 乌尔曼二芳基醚合成反应  29-30
      2.2.1.2 乌尔曼苯基邻氨基苯甲酸合成反应  30-31
    2.2.2 乌尔曼缩合反应的机理  31-35
      2.2.2.1 水溶液中乌尔曼缩合反应的机理  31-33
      2.2.2.2 非质子溶剂媒介中的乌尔曼缩合反应  33-35
  2.3 氟灭酸合成工艺研究进展  35-39
    2.3.1 概述  35-36
    2.3.2 氟灭酸的合成方法  36-38
      2.3.2.1 乌尔曼苯基邻氨基苯甲酸合成法  36-37
      2.3.2.2 N-芳基甲酰胺法  37
      2.3.2.3 间硝基邻卤苯甲酸法  37-38
    2.3.3 合成方法的比较  38-39
  2.4 氟灭酸液相色谱分析方法的研究  39-43
    2.4.1 仪器和试剂  39
    2.4.2 色谱条件  39
    2.4.3 方法和结果  39-41
      2.4.3.1 线性关系实验  39-40
        2.4.3.1.1 标准溶液配制  39-40
        2.4.3.1.2 线性范围的测定  40
      2.4.3.2 样品测定  40
      2.4.3.3 回收率实验  40-41
    2.4.4 讨论  41-43
      2.4.4.1 检测波长的选择  41-42
      2.4.4.2 流动相的选择  42-43
      2.4.4.3 样品溶剂的选择  43
  2.5 氟灭酸合成工艺研究  43-52
    2.5.1 实验部分  43-45
      2.5.1.1 实验仪器与试剂  43-44
      2.5.1.2 实验操作  44-45
    2.5.2 结果与讨论  45-51
      2.5.2.1 以活性铜粉为催化剂  45-48
      2.5.2.2 铜盐催化剂  48-51
    2.5.3 氟灭酸的结构分析  51-52
      2.5.3.1 氟灭酸的IR  51
      2.5.3.2 氟灭酸~1HNMR谱图  51-52
      2.5.3.3 氟灭酸质谱(EI)  52
  2.6 羧酸类药物的结构修饰——成酯反应  52-57
    2.6.1 成酯修饰的作用  53
    2.6.2 羧酸类药物成酯修饰药物类型  53-54
    2.6.3 成酯反应影响因素  54-57
      2.6.3.1 成酯试剂化学结构对反应活性的影响  54-55
        2.6.3.1.1 羧酸及其衍生物RCOA的化学结构的影响  54-55
        2.6.3.1.2 羟基化合物的化学结构对反应活性的影响  55
      2.6.3.2 反应条件的影响  55-57
        2.6.3.2.1 温度对酯化速度的影响  55-56
        2.6.3.2.2 质子对酯化速度的影响  56
        2.6.3.2.3 用量比和移去副产物的影响  56-57
  2.7 氟灭酸正丁酯合成工艺研究  57-64
    2.7.1 氟灭酸正丁酯合成工艺研究  57-61
      2.7.1.1 实验部分  57-58
        2.7.1.1.1 实验仪器与试剂  57-58
        2.7.1.1.2 实验操作  58
      2.7.1.2 色谱分析  58-59
      2.7.1.3 结果与讨论  59-61
    2.7.2 氟灭酸正丁酯的结构分析  61-64
      2.7.2.1 氟灭酸正丁酯红外谱图IR  61-62
      2.7.2.2 氟灭酸正丁酯核磁共振氢谱~1HNMR  62
      2.7.2.3 氟灭酸正丁酯质谱MS  62-64
  2.8 本章小结  64-65
第三章.吩噻嗪类含氟有机药物中间体的合成研究  65-90
  3.1 前言  65
  3.2 吩噻嗪类(Phenothiazines)抗精神失常药  65-69
    3.2.1 吩噻嗪类药物的构效关系  66-68
    3.2.2 吩噻嗪类药物的合成  68-69
  3.3 氟灭酸的脱羧  69-76
    3.3.1 脱羧反应方法研究进展  69-71
    3.3.2 氟灭酸脱羧的反应机理  71-73
      3.3.2.1 芳香酸脱羧  71-72
      3.3.2.2 氟灭酸的脱羧的反应机理  72-73
    3.3.3 氟灭酸的脱羧工艺研究  73-76
      3.3.3.1 实验部分  73-74
        3.3.3.1.1 实验仪器和试剂  74
        3.3.3.1.2 实验操作  74
        3.3.3.1.3 色谱条件  74
      3.3.3.2 结果与讨论  74-76
    3.3.4 氟灭酸脱羧产物的结构分析  76
      3.3.4.1 脱羧产物的红外谱图IR分析  76
  3.4 2-三氟甲基吩噻嗪的合成  76-80
    3.4.1 实验部分  76-77
      3.4.1.1.实验仪器和试剂  76-77
      3.4.1.2 实验操作  77
      3.4.1.3 色谱条件  77
    3.4.2 结果与讨论  77-80
    3.4.3 2-三氟甲基吩噻嗪的结构分析  80
      3.4.3.1 2-三氟甲基吩噻嗪红外谱图IR  80
  3.5 2-三氟甲基-10-(3-氯丙基)吩噻嗪合成  80-88
    3.5.1 2-三氟甲基-10-(3-氯丙基)吩噻嗪合成的缩合反应机理  80-83
    3.5.2 2-三氟甲基-10-(3-氯丙基)吩噻嗪合成工艺研究  83-87
      3.5.2.1 实验部分  83-84
        3.5.2.1.1 实验仪器和试剂  83-84
        3.5.2.1.2 实验操作  84
      3.5.2.2 结果与讨论  84-87
    3.5.3 2-三氟甲基-10-(3-氯丙基)吩噻嗪的结构分析  87-88
      3.5.3.1 2-三氟甲基-10-(3-氯丙基)吩噻嗪的IR  87-88
      3.5.3.2 2-三氟甲基-10-(3-氯丙基)吩噻嗪的~1HNMR  88
  3.6 本章小结  88-90
第四章 结论  90-92
参考文献  92-96
附录  96-115
感谢  115-116
硕士研究生期间发表的论文  116

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中图分类: > 数理科学和化学 > 化学 > 有机化学 > 杂环化合物 > 含单异原子的五节杂环 > 硫杂茂（噻吩）族
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