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大鼠酒精性肝纤维化模型的构建

作　者: 周宁
导　师: 厉有名
学　校: 浙江大学
专　业: 消化内科
关键词: 肝纤维化模型酒精性肝病模型组大鼠肝脏肝细胞细胞外基质分泌肝功能失代偿正常对照组酒精性肝硬化酒精性脂肪肝
分类号: R-332
类　型: 硕士论文
年　份: 2002年
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内容摘要

酒精相关性疾病是全世界共同面临的严重问题，并有逐渐增高的趋势。已知其发病率、严重性和死亡率与饮酒量直接相关。由于肝脏是酒精代谢的主要脏器，更易造成直接损害。酒精性肝病的范围较广，它包括轻症酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化。酒精性肝纤维化是肝脏细胞外基质分泌和降解失平衡导致慢性、可逆性蓄积的结果，而肝硬化则意味着一种不可逆的过程。因酒精性肝纤维化可发展为肝硬化而被认为是ALD病变的转折点，它对疾病的预后起着决定性的作用，对其演变和逆转近年来倍受关注。关于酒精性肝病的动物模型，国内外已有较多学者进行了研究，但一般均限于描述性观察。本实验旨在深入研究酒精性肝纤维化的发病机制，并探索较为理想的酒精性肝纤维化大鼠的造模方法。浙江大学硕士论文材料和方法沼洁级SD大鼠33只（雄17只，雌16只），体重180－Z10g，随机分为2组。模型组（n＝27）按体重每晨给予56”（vol／vol）白酒7g八g灌胃一砍。酒精剂量计算采用下列公式：酒精剂量（g）＝白酒体积（ml）X 56％ X 0．S（g／ml）。模型组大鼠又根据酒精灌胃时间的长短分为 4。、12w、 24w组，每组各9只。正常对照组（n＝6）雌雄各半，予等量饮用水灌注。各组大鼠实验期间均予全价营养颗粒饲料喂养，自由进食进水。模型组大鼠分别于酒精灌胃4W、12w及24W末分批以股静脉采集血标本，后行放血法处死，处死时距最后一次酒精灌胃时间为24h。血标本置于试管内，并予编号，分离血清，以用于测定生化指标。大鼠处死后立即取出肝脏，并称重，一部分以10％的福尔马林液固定，用于常规及纤维化组织病理学观察。正常对照组大鼠于第24W末处死，处理同上。此外，实验过程中还观察各组大鼠饲养过程中的精神状态、活动情况、毛发光泽度、食欲以及大小便情况等。结果一、动物表现：实验初期，模型组大鼠均出现流涎，体态呆板，嗜睡，精神萎靡，食欲减退，行动迟缓等现象，约4－5小时可缓解。于酒精灌食50天后，上述表现减轻，但大鼠毛发光泽度差，体重增长缓慢，多数出现腹泻。正常组大鼠则毛发有光泽，体态活泼，食量及大便正常，无嗜睡现象。二、肉眼观察：正常大鼠肝脏被膜光滑，呈红褐色，质地中等。模型组大鼠肝脏的色泽较正常肝脏暗淡，质地偏硬，相对重量均大于对照组。 4W、12w模型组大鼠肝脏体积相对较大，肝重比增高，与对照组相比，具 3 浙江大学硕士论文有显著的统计学意义，但随着酒精刺激时间的延长，大鼠肝重比有下降趋势，24W模型组大鼠的肝相对重量与对照组相比则无明显差异。12w、24W 模型组分别有2只、3只鼠肝脏被膜与邻近器官有轻度粘连。三、血清学检查： 1．血清总蛋白、球蛋白的降低在酒精灌胃初期尤为明显，这可能与乙醛引起微管的急性损伤有关，微管的关键功能是促进蛋白质的运输和分泌。由于肝脏具有强大的再生能力和代偿功能，血清蛋白很快得以恢复，但长期酒精刺激的结果是肝功能失代偿，合成蛋白的能力降低，以白蛋白的降低为明显。统计数据表明，各组之间差异明显。与人类不同的是，包括正常对照组在内的大鼠，除少数血清白球比例＞l外，其余白球比均小于1，说明大鼠免疫细胞系统的功能相对较活跃，以B细胞产生球蛋白为主。 2．血清酶学方面，模型组大鼠的AST、ALP均较正常组增高，且早期即明显增高。可能是由于肝细胞破坏，这些酶从坏死细胞逸出，被吸收入血，致血液中的含量升高，但两者增高的程度与ALD g情并非成正比。血清中ALT的含量则相对较稳定，各组间相比无明显统计学意义。四、镜下观察： 1．对照组HE标本可见正常肝细胞以中央静脉为中心呈放射状排列。模型组大鼠肝脏病理改变脂肪肝和肝细胞炎症同时存在，4W 模型组以中重度炎症变化为主，12。、240模型组则脂肪变性更加明显。且模型组大部分大鼠肝组织出现不同程度的水样变性及气球样变性，以肝包膜下的肝细胞为明显。轻者肝细胞肿大，胞浆疏松、淡染，有些肝细胞内可见小?

大鼠酒精性肝纤维化模型的构建

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