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含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究
作 者: 赵娜
导 师: 向建南
学 校: 湖南大学
专 业: 有机化学
关键词: 类维生素A 异维A酸 异维A酸含硝基烯酯 异维A酸席夫碱酯 异维A酸新木脂素酯 合成 表征 晶体结构
分类号: TQ460.1
类 型: 硕士论文
年 份: 2006年
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内容摘要
类维生素A是指天然维生素A及其在体内代谢后的衍生物视黄醛、视黄酸以及所有与它相似的人工合成产物。类维生素A在调节和控制多种正常组织和上皮细胞的增殖分化、生长发育、形态发生、代谢、内环境的稳定平衡、暗视觉和生殖等方面具有广泛的生物学活性。类维生素A中的重要化合物——异维A酸(3, 13-c-RA)已临床用于治疗皮肤病和某些癌症。研究表明类维生素A是通过与其受体和X受体结合并激活受体而表现活性并发挥作用的。遗憾的是,类维生素A在高剂量使用或口服时毒性太大,因而难以发挥其在癌症预防方面的作用。所以寻找具有高疗效、低毒性的类维生素A衍生物引起人们的极大兴趣。研究发现,许多异维A酸的羧酸酯和酰胺均具有良好的抗衰老、抗光化作用,能治疗痤疮、皮肤病、乳腺癌等疾病,且副作用比异维A酸小,因此,推测异维A酸的毒性可能是由羧基的极性太大引起的。为降低异维A酸的毒性、提高其药物活性,寻找治疗效果和选择性更好的类维A酸衍生物,本论文通过引入硝基烯、席夫碱和新木脂素对异维A酸的羧基进行了修饰,合成了22个尚未见文献报道的异维A酸酯类衍生物。主要研究内容可分为三个部分:第一部分将具有杀菌、抗肿瘤等活性的硝基烯类化合物引入到了异维A酸中。以醋酸铵和冰醋酸缓冲溶液为溶剂,十六烷基三甲基溴化铵为相转移催化剂,将醛和硝基乙烷缩合,合成了几种α-硝基苯丙烯衍生物;将所得产物与异维A酸反应,以二环己基碳酰亚胺(DCC)为脱水剂,4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,无水二氯甲烷为溶剂,并采取避光、氮气保护等手段,合成了三种相应的含硝基烯异维A酸酯衍生物9a9c。以硼氢化钠为还原剂,选择性地将与硝基相连的双键还原得到另外三种异维A酸酯10a10c。第二部分异维A酸与醛基酚(或对羟基苯胺)发生酯化反应,生成的异维A酸酯与4-氨基安替比林(或醛)反应,得到异维A酸席夫碱酯。获得了异维A酸香草醛酯11a的晶体,用X射线单晶衍射仪测定了其结构。11a属于单斜晶系,P2(1)/c空间群,晶胞参数:a = 22.235(3) ?,b = 7.4117(10) ?,c = 15.990(2) ?,β= 109.253(3)°,V = 2487.7(6) ?3,De = 1.160 Mg/m3,F(000) = 936,μ= 0.076 mm-1,Z = 4,R = 0.0613,wR = 0.01437,GOF = 0.814。第三部分以香草醛或对羟基苯甲醛为起始原料,经Knoevenagel反应、酯化反应和以氧化银为氧化剂的自由基仿生氧化偶联反应,合成了苯并二氢呋喃类新木脂素16a、16b。16a、16b分别与异维A酸发生酯化反应,得到了两种结构新颖的异维A酸新木脂素酯17a、17b。本论文共合成新化合物22个。用1H NMR、13C NMR、IR和MS对所合成的异维A酸酯衍生物进行了结构表征与确认,生物活性测试工作正在进行中。
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全文目录
摘要 7-9 Abstract 9-11 插图索引 11-12 附表索引 12-13 第1章 绪论 13-23 1.1 类维生素A(Retinoids)及其应用 13-19 1.1.1 类维生素A 与类维A 酸简介 13-14 1.1.2 类维生素 A 药物在治疗皮肤病和癌症方面的应用 14-18 1.1.3 类维生素维 A 药物的毒副作用及不良反应 18-19 1.2 类维生素 A 羧酸酯和酰胺的合成方法研究 19-22 1.2.1 类维 A 酸盐和卤代烃缩合法 19-20 1.2.2 酰卤法 20-21 1.2.3 DCC 缩合法 21 1.2.4 重氮甲烷法 21 1.2.5 相转移催化法(PTC) 21 1.2.6 DCC-DMAP 法 21-22 1.3 本论文的研究思路及内容 22-23 第2章 含硝基烯异维A 酸酯的合成及结构表征 23-36 2.1 引言 23-28 2.1.1 硝基烯作为合成子的应用 23-27 2.1.2 硝基烯的制备方法研究 27-28 2.2 合成路线设计 28-30 2.3 实验部分 30-33 2.3.1 仪器与试剂 30 2.3.2 制备方法 30-31 2.3.3 化合物的物理常数及光谱数据 31-33 2.4 结果与讨论 33-36 第3章 异维A 酸席夫碱酯的合成及结构表征 36-49 3.1 引言 36-39 3.1.1 席夫碱的分类 36-38 3.1.2 席夫碱的应用 38-39 3.2 合成路线设计 39-41 3.3 实验部分 41-45 3.3.1 仪器与试剂 41 3.3.2 合成方法 41-42 3.3.3 化合物的物理常数及光谱数据 42-45 3.4 结果与讨论 45-49 3.4.1 化合物的合成 45-46 3.4.2 11a 的晶体结构测定 46-49 第4章 异维A 酸新木脂素酯的合成及结构表征 49-59 4.1 引言 49-54 4.1.1 木脂素简介 49-52 4.1.2 苯并二氢呋喃类新木脂素的合成方法研究 52-54 4.2 合成路线设计 54 4.3 实验部分 54-57 4.3.1 仪器与试剂 54-55 4.3.2 合成方法 55-56 4.3.3 化合物的物理常数及光谱数据 56-57 4.4 结果与讨论 57-59 结论 59-60 参考文献 60-66 致谢 66-67 附录A 攻读学位期间所发表的学术论文目录 67-68 附录B 合成化合物一览表 68-69
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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 一般性问题 > 基础理论
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